Míra recidivy hepatocelulárního karcinomu po léčbě pacientů s chronickou hepatitidou C s přímo působícími antivirotiky: Randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3 (CAUTIOUS)

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastější primární rakovinou jater, představuje více než 90 % primárních rakovin jater a je jednou z hlavních příčin úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě, a proto je hlavním globálním zdravotním problémem.

V roce 2017 se odhaduje, že u 40 710 lidí ve Spojených státech bude diagnostikována rakovina jater a rakovina intrahepatálních vývodů; 29 200 mužů a 11 510 žen a přibližně 28 920 úmrtí. Incidence HCC je 3x vyšší u mužů než u žen.

V Egyptě se odhadovaný počet rakoviny jater zvyšuje, protože v roce 2015 to bylo 29 975 a v roce 2020 bude 35 320, v roce 2025 41 513 a v roce 2050 85 471. Rakovina jater je nejčastější rakovinou v Egyptě, protože představuje asi 24 % všech rakovin v Egyptě.

Cirhóza je důležitým rizikovým faktorem HCC a může být způsobena chronickou virovou hepatitidou, alkoholem, dědičnými metabolickými onemocněními, jako je hemochromatóza nebo deficit alfa-1-antitrypsinu, a nealkoholickým ztučněním jater. Všechny příčiny cirhózy mohou být komplikovány karcinogenezí, ale riziko je vyšší u pacientů s infekcí hepatitidou. Celkově se u jedné třetiny pacientů s cirhózou vyvine HCC během jejich života.

Celosvětově je přibližně 54 % všech případů HCC spojeno s infekcí virem hepatitidy B (HBV), zatímco 31 % je způsobeno infekcí virem hepatitidy c (HCV), zatímco pouze 15 % je spojeno s jinými příčinami.

Prevalence infekce HCV v Egyptě je nejvyšší na světě, takže její dlouhodobé následky jsou v Egyptě hlavním endemickým zdravotním problémem. Nejběžnějším genotypem HCV RNA v Egyptě je genotyp 4, který představuje více než 85 % všech případů HCV v Egyptě.

Přímo působící antivirotika (DAA) jsou specifická pro částici HCV a jejich cílem je inhibovat replikaci virové RNA útokem na některé z různých enzymů zapojených do procesu replikace RNA, čímž inhibují replikaci viru a způsobují eradikaci viru (Muir, 2014).

Primárním cílem terapie HCV je vyléčit infekci, tj. dosáhnout trvalé virologické odpovědi (SVR), která je definována jako nedetekovatelná HCV RNA 12 týdnů nebo 24 týdnů po dokončení léčby. Více než 95 % pacientů má SVR s použitím DAA s výjimkou viru genotypu 3 u cirhotických pacientů, kde je SVR stále nedostatečná.

V posledních desetiletích před érou DAA bylo hlášeno, že SVR je spojena se snížením úmrtnosti ze všech příčin, úmrtností jater a snížením rizika HCC, to bylo podle několika metaanalýz, které studovaly tento problém a navrhli, že SVR je spojena se snížením výskytu HCC v dlouhodobém horizontu.

Většina těchto studií je však observačních a retrospektivních a byla založena na SVR dosaženém terapií založenou na interferonu (IFN). V současné době se diskutuje o tom, zda vysoké míry SVR dosažené pomocí nových režimů bez IFN snižují riziko recidivy po resekci nebo ablaci HCC.

Úspěch DAA proti hepatitidě C je velkým průlomem v hepatologii. Doposud existuje jen velmi málo údajů o přínosech antivirové terapie založené na DAA u pacientů, u kterých se již vyvinul HCC, protože tato specifická populace nebyla zahrnuta do klíčových studií.

Neočekávané výsledky zveřejněné v roce 2016 ukázaly zvýšenou agresivitu a míru recidivy HCC po kurativní léčbě HCC u pacientů s HCV léčených pomocí DAA, kteří dosáhli SVR, jedna je multicentrická studie provedená ve Španělsku s 58 pacienty a druhá je studie s jedním centrem. provedené v Itálii, z 59 pacientů, recidivy byly 28 %, resp. 29 %.

Tyto studie byly kritizovány kvůli malému počtu pacientů, jejich retrospektivnímu charakteru a chybějícím kontrolním ramenům, nicméně jejich pozorování by mělo být bráno jako upozornění a vyžaduje rozsáhlejší posouzení.

Na druhé straně retrospektivní analýza studie France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) ve Francii nepozorovala zvýšené riziko recidivy HCC po léčbě DAAs u pacientů, kteří podstoupili kurativní léčbu HCC včetně transplantace jater.

Kromě toho bylo v předběžných výsledcích prospektivní observační studie pacientů infikovaných HCV s HCC, kterým byly podávány DAA, zjištěno, že po kurativní léčbě nedošlo k žádné recidivě HCC po mediánu doby sledování 12 měsíců po použití DAA.

Je zajímavé, že bylo hlášeno, že snížená incidence HCC u pacientů s dekompenzovanou cirhózou s SVR dosažená pomocí DAA ve srovnání s pacienty bez SVR.

Mechanismus, který vysvětluje vysokou míru recidivy nádoru po léčbě DAA, je ten, že mikroprostředí a virem indukovaný zánět hrají zásadní roli v chronickém poškození jater a iniciaci nádoru. Imunitní systém má však také protinádorový účinek. Existuje tedy komplexní a křehká rovnováha mezi pronádorovou a protinádorovou funkcí imunitního systému.

Některé studie naznačují, že léčba DAA by mohla změnit funkci přirozeného zabíječe a expresi genu odezvy na interferon. Hypotézou je tedy dysregulace protinádorové odpovědi po náhlém snížení virové nálože HCV vyvolané DAA, které podporuje recidivu nádoru. Tento jev však pravděpodobně nenastal u pacientů, kteří dostávali IFN, kvůli pomalu se rozvíjejícímu antivirovému účinku tohoto cytokinu spojenému s jeho imunomodulačními a antiproliferativními vlastnostmi.

Tento mechanismus je však čistě teoretický a žádné silné předklinické studie tuto hypotézu nepodporují, ale vysoká míra recidivy HCC po léčbě DAA u pacientů s předchozím HCC naznačuje, že pečlivé sledování těchto pacientů zůstává povinné, stejně jako přehodnocení těchto pacientů. pozorování v prospektivní studii.