Taux de récidive du carcinome hépatocellulaire après le traitement de patients atteints d'hépatite C chronique avec des antiviraux à action directe : essai contrôlé randomisé de phase 3 (CAUTIOUS)

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus courant, représente plus de 90 % des cancers primitifs du foie et est l'une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Il s'agit donc d'un problème de santé mondial majeur.

En 2017, on estime que 40 710 personnes aux États-Unis recevront un diagnostic de cancer du foie et de cancer du canal intrahépatique ; 29 200 hommes et 11 510 femmes et environ 28 920 décès. Les taux d'incidence du CHC sont 3 fois plus élevés chez les hommes que chez les femmes.

En Egypte, le nombre estimé de cancers du foie est en augmentation puisqu'il était de 29 975 en 2015 et sera de 35 320 en 2020, 41 513 en 2025 et 85 471 en 2050. Le cancer du foie est le cancer le plus fréquent en Égypte puisqu'il représente environ 24 % de tous les cancers en Égypte.

La cirrhose est un facteur de risque important pour le CHC et peut être causée par une hépatite virale chronique, l'alcool, des maladies métaboliques héréditaires telles que l'hémochromatose ou un déficit en alpha-1-antitrypsine et une stéatose hépatique non alcoolique. Toutes les causes de cirrhose peuvent être compliquées par la carcinogenèse, mais le risque est plus élevé chez les patients atteints d'hépatite. Globalement, un tiers des patients cirrhotiques développeront un CHC au cours de leur vie.

Dans le monde, environ 54 % de tous les cas de CHC sont associés à une infection par le virus de l'hépatite B (VHB), tandis que 31 % sont dus à une infection par le virus de l'hépatite C (VHC), tandis que seulement 15 % sont associés à d'autres causes.

La prévalence de l'infection par le VHC en Égypte est la plus élevée au monde, de sorte que ses conséquences à long terme constituent un problème de santé médical endémique majeur en Égypte. Le génotype d'ARN du VHC le plus courant en Égypte est le génotype 4, qui représente plus de 85 % de tous les cas de VHC en Égypte.

Les antiviraux à action directe (AAD) sont spécifiques à la particule du VHC et visent à inhiber la réplication de l'ARN viral en attaquant certaines des diverses enzymes impliquées dans le processus de réplication de l'ARN, inhibant ainsi la réplication virale et provoquant l'éradication virale (Muir, 2014).

L'objectif principal du traitement du VHC est de guérir l'infection, c'est-à-dire d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS) définie comme un ARN du VHC indétectable 12 semaines ou 24 semaines après la fin du traitement. Plus de 95% des patients ont une RVS sous AAD sauf pour le virus de génotype 3 chez les patients cirrhotiques où la RVS est encore insuffisante.

Au cours des dernières décennies avant l'ère des AAD, il a été rapporté que la RVS était associée à une réduction de la mortalité toutes causes confondues, de la mortalité hépatique et à une réduction du risque de CHC, ceci par plusieurs méta-analyses qui ont étudié cette question et ont suggéré que la RVS est associée à une réduction de l'incidence du CHC à long terme.

Cependant, la plupart de ces études sont observationnelles et rétrospectives et étaient basées sur la RVS obtenue avec un traitement à base d'interféron (IFN). La question de savoir si les taux élevés de RVS obtenus avec les nouveaux schémas thérapeutiques sans IFN réduisent le risque de récidive après résection ou ablation du CHC est actuellement débattue.

Le succès des AAD contre l'hépatite C est une avancée majeure en hépatologie. Jusqu'à présent, il existe très peu de données sur les bénéfices d'un traitement antiviral à base de DAA chez les patients ayant déjà développé un CHC, car cette population spécifique n'a pas été incluse dans les essais pivots.

Des résultats inattendus ont été publiés en 2016 ont montré une agressivité accrue et des taux de récidive du CHC après traitement curatif du CHC chez les patients VHC traités par AAD obtenant une RVS, l'une est une étude multicentrique menée en Espagne, de 58 patients et l'autre est une étude monocentrique, a été fait en Italie, sur 59 patients, les récidives étaient de 28% et 29%, respectivement.

Ces études ont été critiquées du fait du petit nombre de patients, de leur caractère rétrospectif et de l'absence de bras contrôle, néanmoins leur observation doit être prise comme une note de prudence et nécessite une évaluation plus large.

En revanche, l'analyse rétrospective de l'étude France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) en France, n'a pas observé de risque accru de récidive du CHC après traitement par AAD, chez les patients ayant bénéficié d'un traitement curatif du CHC incluant une transplantation hépatique.

De plus, il a été constaté dans les résultats préliminaires d'une étude observationnelle prospective de patients infectés par le VHC avec un CHC ayant reçu des AAD qu'il n'y avait pas de récidive du CHC après un traitement curatif sur une période de suivi médiane de 12 mois après l'utilisation des AAD.

Fait intéressant, il a été rapporté qu'une diminution de l'incidence du CHC chez les patients cirrhotiques décompensés avec RVS obtenue par les AAD par rapport aux patients sans RVS.

Le mécanisme qui explique le taux élevé de récidive tumorale après un traitement aux AAD est que le microenvironnement et l'inflammation induite par le virus jouent un rôle essentiel dans les lésions hépatiques chroniques et l'initiation de la tumeur. Cependant, le système immunitaire a également un effet anti-tumoral. Ainsi, il existe un équilibre complexe et fragile entre une fonction protumorale et antitumorale du système immunitaire.

Certaines études ont suggéré que le traitement par DAA pourrait modifier la fonction de tueur naturel et l'expression du gène de réponse à l'interféron. L'hypothèse est donc une dérégulation de la réponse anti-tumorale après la diminution brutale de la charge virale du VHC induite par les AAD qui favorise la récidive tumorale. Cependant, ce phénomène était peu susceptible de se produire chez les patients ayant reçu de l'IFN en raison de l'effet antiviral à développement lent de cette cytokine couplé à ses propriétés immunomodulatrices et anti-prolifératives.

Cependant, ce mécanisme est purement théorique et aucune étude préclinique solide ne soutient cette hypothèse, mais le taux élevé de récidive du CHC après les traitements par AAD chez les patients ayant des antécédents de CHC suggère qu'un suivi étroit de ces patients reste obligatoire ainsi qu'une réévaluation de ces derniers. observations dans une étude prospective.