Gjentaksfrekvens av hepatocellulært karsinom etter behandling av kroniske hepatitt C-pasienter med direktevirkende antivirale midler: Randomisert kontrollert fase 3-studie (CAUTIOUS)

Hepatocellulært karsinom (HCC) er den vanligste primære leverens kreft, representerer mer enn 90 % av primær leverkreft, og er en av de viktigste årsakene til kreftrelatert død på verdensbasis, derfor er det et stort globalt helseproblem.

I 2017 er det anslått at 40 710 mennesker i USA vil bli diagnostisert med leverkreft og intrahepatisk kanalkreft; 29 200 menn og 11 510 kvinner og omtrent 28 920 dødsfall. Forekomsten av HCC er 3 ganger høyere hos menn enn hos kvinner.

I Egypt øker det estimerte antallet leverkreft siden det var 29 975 i 2015 og vil være 35 320 i 2020, 41 513 i 2025 og 85 471 i 2050. Leverkreft er den hyppigste kreftformen i Egypt, da den utgjør omtrent 24 % av alle krefttilfeller i Egypt.

Skrumplever er en viktig risikofaktor for HCC, og kan være forårsaket av kronisk viral hepatitt, alkohol, arvelige metabolske sykdommer som hemokromatose eller alfa-1-antitrypsin-mangel, og ikke-alkoholisk fettleversykdom. Alle årsaker til skrumplever kan være komplisert av karsinogenese, men risikoen er høyere hos pasienter med hepatittinfeksjon. Totalt sett vil en tredjedel av cirrhotiske pasienter utvikle HCC i løpet av livet.

På verdensbasis er omtrent 54 % av alle tilfeller av HCC assosiert med hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, mens 31 % skyldes hepatitt c-virus (HCV), mens bare 15 % er assosiert med andre årsaker.

Forekomsten av HCV-infeksjon i Egypt er den høyeste i verden, så dens langsiktige konsekvenser er et stort endemisk medisinsk helseproblem i Egypt. Den vanligste HCV RNA-genotypen i Egypt er genotype 4, som representerer mer enn 85 % av alle HCV-tilfeller i Egypt.

De direktevirkende antivirale legemidlene (DAAer) er spesifikke for HCV-partikkelen og har som mål å hemme viral RNA-replikasjon ved å angripe noen av de ulike enzymene som er involvert i RNA-replikasjonsprosessen, og derved hemme viral replikasjon og forårsake viral utryddelse (Muir, 2014).

Det primære målet med HCV-terapi er å kurere infeksjonen, dvs. å oppnå en vedvarende virologisk respons (SVR) som defineres som upåviselig HCV-RNA 12 uker eller 24 uker etter fullført behandling. Mer enn 95 % av pasientene har SVR ved bruk av DAA bortsett fra genotype 3-virus hos cirrhotiske pasienter der SVR fortsatt er utilstrekkelig.

I de siste tiårene før DAA-æraen ble det rapportert at SVR er assosiert med en reduksjon i dødelighet av alle årsaker, leverdødelighet og en reduksjon i risikoen for HCC, dette var av flere metaanalyser som har studert dette problemet og antydet at SVR er assosiert med en reduksjon i forekomsten av HCC på lang sikt.

Imidlertid er de fleste av disse studiene observasjons- og retrospektive og var basert på SVR oppnådd med interferon (IFN)-basert terapi. Hvorvidt de høye forekomstene av SVR oppnådd med nye IFN-frie regimer reduserer risikoen for tilbakefall etter reseksjon eller ablasjon av HCC, diskuteres for tiden.

Suksessen til DAA mot hepatitt C er et stort gjennombrudd innen hepatologi. Til nå er det svært få data om fordelene med DAA-basert antiviral terapi hos pasienter som allerede har utviklet HCC, siden denne spesifikke populasjonen ikke har blitt inkludert i de pivotale studiene.

Uventede resultater ble publisert i 2016 viste økt aggressivitet og hyppighet av HCC-residiv etter kurativ behandling av HCC hos HCV-pasienter behandlet av DAAer som oppnår SVR, den ene er en multisenterstudie utført i Spania, med 58 pasienter og den andre er en enkeltsenterstudie, var gjort i Italia, av 59 pasienter, var residiv henholdsvis 28 % og 29 %.

Disse studiene ble kritisert på grunn av det lille antallet pasienter, deres retrospektive karakter og mangel på kontrollarmer, likevel bør observasjonen deres tas som en forsiktighet og trenger en større vurdering.

På den annen side observerte ikke den retrospektive analysen av France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) studien i Frankrike en økt risiko for HCC-residiv etter DAA-behandling hos pasienter som gjennomgikk kurativ HCC-behandling inkludert levertransplantasjon.

I tillegg ble det funnet i de foreløpige resultatene av en prospektiv observasjonsstudie av HCV-infiserte pasienter med HCC gitt DAA at det ikke var noen HCC-residiv etter kurativ behandling over en median oppfølgingsperiode på 12 måneder etter DAA-bruk.

Interessant nok ble det rapportert at en redusert HCC-forekomst hos dekompenserte cirrhotiske pasienter med SVR oppnådd av DAA sammenlignet med pasienter uten SVR.

Mekanismen som forklarer den høye frekvensen av tumorresidiv etter DAA-behandling er at mikromiljø og virusindusert betennelse spiller en viktig rolle i kronisk leverskade og tumorinitiering. Imidlertid har immunsystemet også en anti-tumor effekt. Dermed er det en kompleks og skjør likevekt mellom en pro-svulst og antitumorfunksjon i immunsystemet.

Noen studier har antydet at DAA-behandling kan endre naturlig morderfunksjon og uttrykk for interferonresponsgen. Derfor er hypotesen en dysregulering av antitumorresponsen etter den plutselige reduksjonen av HCV viral belastning indusert av DAAs som fremmer tumorresidiv. Imidlertid var dette fenomenet usannsynlig hos pasienter som fikk IFN på grunn av den sakte utviklende antivirale effekten av dette cytokinet kombinert med dets immunmodulerende og antiproliferative egenskaper.

Denne mekanismen er imidlertid rent teoretisk og ingen sterke prekliniske studier støtter denne hypotesen, men den høye frekvensen av HCC-residiv etter DAA-behandlinger hos pasienter med tidligere HCC antyder at en tett oppfølging av disse pasientene fortsatt er obligatorisk, samt en revurdering av disse. observasjoner i en prospektiv studie.