Tasso di recidiva del carcinoma epatocellulare dopo il trattamento di pazienti con epatite C cronica con antivirali ad azione diretta: studio di fase 3 controllato randomizzato (CAUTIOUS)

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il tumore primitivo più comune del fegato, rappresenta oltre il 90% dei tumori epatici primari ed è una delle principali cause di morte correlata al cancro in tutto il mondo, pertanto è un grave problema di salute globale.

Nel 2017, si stima che a 40.710 persone negli Stati Uniti verrà diagnosticato un cancro al fegato e un cancro del dotto intraepatico; 29.200 maschi e 11.510 femmine e circa 28.920 morti. I tassi di incidenza dell'HCC sono 3 volte più alti nei maschi che nelle femmine.

In Egitto, il numero stimato di tumori al fegato è in aumento: era di 29.975 nel 2015 e sarà di 35.320 nel 2020, 41.513 nel 2025 e 85.471 nel 2050. Il cancro al fegato è il tumore più frequente in Egitto in quanto rappresenta circa il 24% di tutti i tumori in Egitto.

La cirrosi è un importante fattore di rischio per l'HCC e può essere causata da epatite virale cronica, alcol, malattie metaboliche ereditarie come l'emocromatosi o il deficit di alfa-1-antitripsina e steatosi epatica non alcolica. Tutte le cause di cirrosi possono essere complicate dalla carcinogenesi, ma il rischio è maggiore nei pazienti con infezione da epatite. Complessivamente, un terzo dei pazienti cirrotici svilupperà l'HCC durante la loro vita.

In tutto il mondo, circa il 54% di tutti i casi di HCC è associato all'infezione da virus dell'epatite B (HBV), mentre il 31% è dovuto all'infezione da virus dell'epatite C (HCV), mentre solo il 15% è associato ad altre cause.

La prevalenza dell'infezione da HCV in Egitto è la più alta al mondo, quindi le sue conseguenze a lungo termine sono un grave problema di salute medica endemica in Egitto. Il genotipo RNA dell'HCV più comune in Egitto è il genotipo 4, che rappresenta oltre l'85% di tutti i casi di HCV in Egitto.

Gli antivirali ad azione diretta (DAA) sono specifici per la particella HCV e mirano a inibire la replicazione dell'RNA virale attaccando alcuni dei vari enzimi coinvolti nel processo di replicazione dell'RNA, inibendo così la replicazione virale e causando l'eradicazione virale (Muir, 2014).

L'obiettivo principale della terapia per l'HCV è curare l'infezione, ovvero ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR) definita come HCV RNA non rilevabile 12 o 24 settimane dopo il completamento del trattamento. Più del 95% dei pazienti ha SVR utilizzando DAA ad eccezione del virus del genotipo 3 nei pazienti cirrotici in cui SVR è ancora insufficiente.

Negli ultimi decenni prima dell'era dei DAA, è stato riportato che la SVR è associata a una riduzione della mortalità per tutte le cause, della mortalità epatica e a una riduzione del rischio di HCC, questo è stato dimostrato da diverse meta-analisi che hanno studiato questo problema e ha suggerito che la SVR è associata a una riduzione dell'incidenza di HCC a lungo termine.

Tuttavia, la maggior parte di questi studi sono osservazionali e retrospettivi e si basavano sulla SVR ottenuta con la terapia a base di interferone (IFN). Attualmente si discute se gli alti tassi di SVR raggiunti con i nuovi regimi privi di IFN riducano il rischio di recidiva dopo resezione o ablazione dell'HCC.

Il successo dei DAA contro l'epatite C è un importante passo avanti in epatologia. Fino ad ora, ci sono pochissimi dati sui benefici della terapia antivirale a base di DAA nei pazienti che hanno già sviluppato HCC, dal momento che questa specifica popolazione non è stata inclusa negli studi cardine.

Nel 2016 sono stati pubblicati risultati inattesi che hanno mostrato un aumento dell'aggressività e dei tassi di recidiva dell'HCC dopo il trattamento curativo dell'HCC nei pazienti con HCV trattati con DAA che hanno raggiunto SVR, uno è uno studio multicentrico condotto in Spagna su 58 pazienti e l'altro è uno studio a centro singolo, è stato effettuato in Italia, su 59 pazienti, le recidive sono state rispettivamente del 28% e del 29%.

Questi studi sono stati criticati a causa dell'esiguo numero di pazienti, del loro carattere retrospettivo e della mancanza di bracci di controllo, tuttavia la loro osservazione dovrebbe essere considerata una nota di cautela e necessita di una valutazione più ampia.

D'altra parte, l'analisi retrospettiva dello studio France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) in Francia, non ha osservato un aumento del rischio di recidiva dell'HCC dopo il trattamento con DAA, nei pazienti sottoposti a trattamento curativo dell'HCC incluso il trapianto di fegato.

Inoltre, è stato riscontrato nei risultati preliminari di uno studio osservazionale prospettico su pazienti con infezione da HCV con HCC trattati con DAA che non vi era alcuna recidiva di HCC dopo il trattamento curativo per un periodo di follow-up mediano di 12 mesi dopo l'uso di DAA.

È interessante notare che è stata segnalata una diminuzione dell'incidenza di HCC nei pazienti cirrotici scompensati con SVR ottenuta dai DAA rispetto ai pazienti senza SVR.

Il meccanismo che spiega l'alto tasso di recidiva tumorale dopo il trattamento con DAA è che il microambiente e l'infiammazione indotta da virus svolgono un ruolo essenziale nel danno epatico cronico e nell'insorgenza del tumore. Tuttavia, il sistema immunitario ha anche un effetto antitumorale. Esiste quindi un equilibrio complesso e fragile tra una funzione protumorale e una funzione antitumorale del sistema immunitario.

Alcuni studi hanno suggerito che il trattamento con DAA potrebbe modificare la funzione del killer naturale e l'espressione del gene di risposta dell'interferone. Pertanto, l'ipotesi è una disregolazione della risposta antitumorale dopo l'improvvisa diminuzione della carica virale dell'HCV indotta dai DAA che promuove la recidiva del tumore. Tuttavia, è improbabile che questo fenomeno si verifichi nei pazienti che hanno ricevuto IFN a causa del lento sviluppo dell'effetto antivirale di questa citochina unito alle sue proprietà immunomodulatorie e antiproliferative.

Tuttavia, questo meccanismo è puramente teorico e nessuno studio preclinico valido supporta questa ipotesi, ma l'alto tasso di recidiva di HCC dopo trattamenti con DAA in pazienti con precedente HCC suggerisce che uno stretto follow-up di questi pazienti rimane obbligatorio così come una rivalutazione di questi osservazioni in uno studio prospettico.