Частота рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы после лечения пациентов с хроническим гепатитом С противовирусными препаратами прямого действия: рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 (CAUTIOUS)

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее распространенным первичным раком печени, составляет более 90% первичных раков печени и является одной из ведущих причин смерти от рака во всем мире, поэтому она представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения.

По оценкам, в 2017 году у 40 710 человек в США будет диагностирован рак печени и рак внутрипеченочных протоков; 29 200 мужчин и 11 510 женщин, примерно 28 920 человек погибли. Заболеваемость ГЦК у мужчин в 3 раза выше, чем у женщин.

В Египте оценочное число случаев рака печени увеличивается: в 2015 году оно составляло 29 975, в 2020 году — 35 320, в 2025 году — 41 513, а в 2050 году — 85 471. Рак печени является наиболее частым видом рака в Египте, так как составляет около 24% всех видов рака в Египте.

Цирроз является важным фактором риска ГЦК и может быть вызван хроническим вирусным гепатитом, алкоголем, наследственными метаболическими заболеваниями, такими как гемохроматоз или дефицит альфа-1-антитрипсина, и неалкогольной жировой болезнью печени. Все причины цирроза могут осложняться канцерогенезом, но риск выше у пациентов с гепатитной инфекцией. В целом, у одной трети пациентов с циррозом в течение жизни разовьется ГЦК.

Во всем мире примерно 54% ​​всех случаев ГЦК связаны с инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), в то время как 31% обусловлен инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), и только 15% связаны с другими причинами.

Распространенность ВГС-инфекции в Египте самая высокая в мире, поэтому ее долгосрочные последствия представляют собой серьезную эндемическую медицинскую проблему в Египте. Наиболее распространенным генотипом РНК ВГС в Египте является генотип 4, представляющий более 85% всех случаев ВГС в Египте.

Противовирусные препараты прямого действия (ПППД) специфичны для частиц ВГС и направлены на ингибирование репликации вирусной РНК, атакуя некоторые из различных ферментов, участвующих в процессе репликации РНК, тем самым подавляя репликацию вируса и вызывая эрадикацию вируса (Muir, 2014).

Основной целью терапии ВГС является излечение инфекции, то есть достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), который определяется как неопределяемая РНК ВГС через 12 или 24 недели после завершения лечения. Более 95% пациентов имеют УВО при использовании ПППД, за исключением вируса генотипа 3 у пациентов с циррозом печени, у которых УВО все еще недостаточен.

В последние десятилетия перед эрой ПППД сообщалось, что УВО связан со снижением смертности от всех причин, смертности от печени и снижением риска ГЦК, это было подтверждено несколькими метаанализами, в которых изучался этот вопрос. и предположили, что УВО связан со снижением заболеваемости ГЦК в долгосрочной перспективе.

Однако большинство этих исследований являются обсервационными и ретроспективными и основаны на УВО, достигнутом при терапии на основе интерферона (ИФН). В настоящее время обсуждается вопрос о том, снижают ли высокие показатели УВО, достигаемые при использовании новых безинтерфероновых схем, риск рецидива после резекции или аблации ГЦР.

Успех ПППД против гепатита С является крупным прорывом в гепатологии. До сих пор очень мало данных о преимуществах противовирусной терапии на основе ПППД у пациентов, у которых уже развился ГЦР, поскольку эта конкретная популяция не была включена в базовые исследования.

Неожиданные результаты, опубликованные в 2016 г., показали повышенную агрессивность и частоту рецидивов ГЦК после радикального лечения ГЦК у пациентов с ВГС, получавших ПППД, достигших УВО, одно из которых представляет собой многоцентровое исследование, проведенное в Испании, с участием 58 пациентов, а другое - одноцентровое исследование. в Италии у 59 пациентов рецидивы составили 28% и 29% соответственно.

Эти исследования подверглись критике из-за небольшого числа пациентов, их ретроспективного характера и отсутствия контрольных групп, тем не менее их наблюдение следует воспринимать как предостережение и требовать более широкой оценки.

С другой стороны, ретроспективный анализ исследования France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) во Франции не выявил повышенного риска рецидива ГЦК после лечения ПППД у пациентов, перенесших радикальное лечение ГЦК, включая трансплантацию печени.

Кроме того, в предварительных результатах проспективного обсервационного исследования ВГС-инфицированных пациентов с ГЦР, получавших ПППД, было обнаружено, что рецидивов ГЦК после радикального лечения в течение среднего периода наблюдения 12 месяцев после приема ПППД не наблюдалось.

Интересно, что сообщалось о снижении заболеваемости ГЦР у пациентов с декомпенсированным циррозом печени и УВО, достигнутых с помощью ПППД, по сравнению с пациентами без УВО.

Механизм, который объясняет высокую частоту рецидивов опухоли после лечения ПППД, заключается в том, что микроокружение и вирусное воспаление играют важную роль в хроническом повреждении печени и инициировании опухоли. Однако иммунная система обладает и противоопухолевым действием. Таким образом, существует сложное и хрупкое равновесие между проопухолевой и противоопухолевой функциями иммунной системы.

Некоторые исследования показали, что лечение ПППД может изменить функцию естественных киллеров и экспрессию гена ответа на интерферон. Следовательно, гипотеза заключается в нарушении регуляции противоопухолевого ответа после внезапного снижения вирусной нагрузки ВГС, вызванного ПППД, что способствует рецидиву опухоли. Однако маловероятно, что это явление возникнет у пациентов, получавших ИФН, из-за медленно развивающегося противовирусного действия этого цитокина в сочетании с его иммуномодулирующими и антипролиферативными свойствами.

Тем не менее, этот механизм является чисто теоретическим, и никакие серьезные доклинические исследования не подтверждают эту гипотезу, но высокая частота рецидивов ГЦК после лечения ПППД у пациентов с ГЦК в анамнезе предполагает, что тщательное наблюдение за этими пациентами остается обязательным, а также переоценка этих наблюдения в проспективном исследовании.