Herhalingspercentage van hepatocellulair carcinoom na behandeling van chronische hepatitis C-patiënten met direct werkende antivirale middelen: gerandomiseerde gecontroleerde fase 3-studie (CAUTIOUS)

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de meest voorkomende primaire leverkanker, vertegenwoordigt meer dan 90% van de primaire leverkankers en is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken door kanker. Daarom is het een groot wereldwijd gezondheidsprobleem.

In 2017 zullen naar schatting 40.710 mensen in de Verenigde Staten de diagnose leverkanker en intrahepatische kanaalkanker krijgen; 29.200 mannen en 11.510 vrouwen en ongeveer 28.920 doden. De incidentiecijfers van HCC zijn 3 keer hoger bij mannen dan bij vrouwen.

In Egypte neemt het geschatte aantal leverkanker toe, aangezien het 29.975 was in 2015 en 35.320 zal zijn in 2020, 41.513 in 2025 en 85.471 in 2050. Leverkanker is de meest voorkomende vorm van kanker in Egypte, aangezien het ongeveer 24% van alle kankers in Egypte vertegenwoordigt.

Cirrose is een belangrijke risicofactor voor HCC en kan worden veroorzaakt door chronische virale hepatitis, alcohol, erfelijke stofwisselingsziekten zoals hemochromatose of alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, en niet-alcoholische leververvetting. Alle oorzaken van cirrose kunnen gecompliceerd worden door carcinogenese, maar het risico is groter bij patiënten met een hepatitis-infectie. Over het algemeen zal een derde van de cirrotische patiënten tijdens hun leven HCC ontwikkelen.

Wereldwijd wordt ongeveer 54% van alle gevallen van HCC geassocieerd met een infectie met het hepatitis B-virus (HBV), terwijl 31% wordt veroorzaakt door een infectie met het hepatitis C-virus (HCV), terwijl slechts 15% wordt geassocieerd met andere oorzaken.

De prevalentie van HCV-infectie in Egypte is de hoogste ter wereld, dus de gevolgen op de lange termijn zijn een groot endemisch medisch gezondheidsprobleem in Egypte. Het meest voorkomende HCV-RNA-genotype in Egypte is genotype 4, dat meer dan 85% van alle HCV-gevallen in Egypte vertegenwoordigt.

De direct werkende antivirale middelen (DAA's) zijn specifiek voor het HCV-deeltje en hebben tot doel virale RNA-replicatie te remmen door enkele van de verschillende enzymen aan te vallen die betrokken zijn bij het RNA-replicatieproces, waardoor virale replicatie wordt geremd en virale uitroeiing wordt veroorzaakt (Muir, 2014).

Het primaire doel van HCV-therapie is het genezen van de infectie, d.w.z. het bereiken van een aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als ondetecteerbaar HCV-RNA 12 weken of 24 weken na voltooiing van de behandeling. Meer dan 95% van de patiënten heeft SVR bij gebruik van DAA's, met uitzondering van het genotype 3-virus bij patiënten met cirrose, waarbij de SVR nog steeds onvoldoende is.

In de laatste decennia vóór het tijdperk van DAA's werd gemeld dat SVR wordt geassocieerd met een vermindering van sterfte door alle oorzaken, leversterfte en een vermindering van het risico op HCC, dit was door verschillende meta-analyses die deze kwestie hebben bestudeerd en suggereerde dat SVR geassocieerd is met een vermindering van de incidentie van HCC op de lange termijn.

De meeste van deze onderzoeken zijn echter observationeel en retrospectief en waren gebaseerd op SVR die werd bereikt met op interferon (IFN) gebaseerde therapie. Of de hoge SVR-percentages die worden bereikt met nieuwe IFN-vrije regimes het risico op recidief na resectie of ablatie van HCC verminderen, wordt momenteel besproken.

Het succes van DAA's tegen hepatitis C is een grote doorbraak in de hepatologie. Tot nu toe zijn er zeer weinig gegevens over de voordelen van op DAA gebaseerde antivirale therapie bij patiënten die al HCC hebben ontwikkeld, aangezien deze specifieke populatie niet is opgenomen in de hoofdonderzoeken.

Onverwachte resultaten die in 2016 werden gepubliceerd, toonden verhoogde agressiviteit en percentages van HCC-recidief na curatieve behandeling van HCC bij HCV-patiënten behandeld met DAA's die SVR bereikten. gedaan in Italië, van 59 patiënten, waren recidieven respectievelijk 28% en 29%.

Deze onderzoeken werden bekritiseerd vanwege het kleine aantal patiënten, hun retrospectieve karakter en het ontbreken van controle-armen, maar hun observatie moet worden opgevat als een waarschuwing en heeft een grotere beoordeling nodig.

Aan de andere kant heeft de retrospectieve analyse van de Franse REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS)-studie in Frankrijk geen verhoogd risico op HCC-recidief waargenomen na behandeling met DAA's bij patiënten die een curatieve HCC-behandeling ondergingen, waaronder levertransplantatie.

Bovendien werd in de voorlopige resultaten van een prospectieve observationele studie van met HCV geïnfecteerde patiënten met HCC die DAA's kregen, gevonden dat er geen HCC-recidief was na curatieve behandeling gedurende een mediane follow-upperiode van 12 maanden na DAA-gebruik.

Interessant genoeg werd gemeld dat een verminderde HCC-incidentie bij gedecompenseerde cirrotische patiënten met SVR werd bereikt door DAA's in vergelijking met patiënten zonder SVR.

Het mechanisme dat de hoge mate van tumorrecidief na behandeling met DAA's verklaart, is dat de micro-omgeving en door virussen veroorzaakte ontsteking een essentiële rol spelen bij chronische leverbeschadiging en het ontstaan ​​van tumoren. Het immuunsysteem heeft echter ook een antitumoreffect. Er is dus een complex en fragiel evenwicht tussen een protumorfunctie en een antitumorfunctie van het immuunsysteem.

Sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat DAA-behandeling de functie van natuurlijke moordenaar en expressie van het interferon-responsgen zou kunnen wijzigen. Daarom is de hypothese een ontregeling van de antitumorrespons na de plotselinge afname van de HCV-virale belasting geïnduceerd door DAA's, wat tumorherhaling bevordert. Het was echter onwaarschijnlijk dat dit fenomeen zou optreden bij patiënten die IFN kregen vanwege het zich langzaam ontwikkelende antivirale effect van dit cytokine in combinatie met zijn immuunmodulerende en antiproliferatieve eigenschappen.

Dit mechanisme is echter puur theoretisch en er zijn geen sterke preklinische studies die deze hypothese ondersteunen, maar het hoge percentage HCC-recidief na DAA-behandelingen bij patiënten met eerdere HCC suggereert dat een nauwgezette follow-up van deze patiënten verplicht blijft, evenals een herbeoordeling van deze patiënten. waarnemingen in een prospectief onderzoek.