Tilbagefaldshyppighed af hepatocellulært karcinom efter behandling af kronisk hepatit C-patienter med direkte virkende antivirale midler: Randomiseret kontrolleret fase 3-forsøg (CAUTIOUS)

Hepatocellulært karcinom (HCC) er den mest almindelige primære leverkræft, repræsenterer mere end 90 % af primære leverkræftformer og er en af ​​de førende årsager til kræftrelateret død på verdensplan, derfor er det et stort globalt sundhedsproblem.

I 2017 anslås det, at 40.710 mennesker i USA vil blive diagnosticeret med leverkræft og intrahepatisk kanalkræft; 29.200 mænd og 11.510 kvinder og cirka 28.920 dødsfald. Hyppigheden af ​​HCC er 3 gange højere hos mænd end hos kvinder.

I Egypten er det anslåede antal leverkræft stigende, da det var 29.975 i 2015 og vil være 35.320 i 2020, 41.513 i 2025 og 85.471 i 2050. Leverkræft er den hyppigste kræftsygdom i Egypten, da den udgør omkring 24 % af alle kræftformer i Egypten.

Skrumpelever er en vigtig risikofaktor for HCC og kan være forårsaget af kronisk viral hepatitis, alkohol, arvelige stofskiftesygdomme såsom hæmokromatose eller alfa-1-antitrypsin-mangel og ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Alle årsager til skrumpelever kan være kompliceret af carcinogenese, men risikoen er højere hos patienter med hepatitisinfektion. Samlet set vil en tredjedel af cirrosepatienter udvikle HCC i løbet af deres levetid.

På verdensplan er cirka 54 % af alle tilfælde af HCC forbundet med hepatitis B-virus (HBV) infektion, mens 31 % skyldes hepatitis c virus (HCV) infektion, mens kun 15 % er forbundet med andre årsager.

Forekomsten af ​​HCV-infektion i Egypten er den højeste i verden, så dens langsigtede konsekvenser er et stort endemisk medicinsk sundhedsproblem i Egypten. Den mest almindelige HCV RNA-genotype i Egypten er genotype 4, der repræsenterer mere end 85% af alle HCV-tilfælde i Egypten.

De direkte virkende antivirale midler (DAA'er) er specifikke for HCV-partiklen og har til formål at hæmme viral RNA-replikation ved at angribe nogle af de forskellige enzymer, der er involveret i RNA-replikationsprocessen, og derved hæmme viral replikation og forårsage viral udryddelse (Muir, 2014).

Det primære mål med HCV-terapi er at helbrede infektionen, dvs. at opnå et vedvarende virologisk respons (SVR), der defineres som upåviselig HCV RNA 12 uger eller 24 uger efter behandlingens afslutning. Mere end 95% af patienterne har SVR ved hjælp af DAA'er bortset fra genotype 3-virus hos cirrosepatienter, hvor SVR stadig er utilstrækkelig.

I de sidste årtier før DAA's æra blev det rapporteret, at SVR er forbundet med en reduktion i dødelighed af alle årsager, leverdødelighed og en reduktion i risikoen for HCC, dette var af flere metaanalyser, som har undersøgt dette problem og foreslog, at SVR er forbundet med en reduktion i forekomsten af ​​HCC på lang sigt.

De fleste af disse undersøgelser er imidlertid observationelle og retrospektive og var baseret på SVR opnået med interferon (IFN) baseret terapi. Hvorvidt de høje rater af SVR opnået med nye IFN-frie regimer reducerer risikoen for tilbagefald efter resektion eller ablation af HCC, diskuteres i øjeblikket.

Succesen med DAA mod hepatitis C er et stort gennembrud inden for hepatologi. Indtil nu er der meget få data om fordelene ved DAA-baseret antiviral terapi hos patienter, der allerede har udviklet HCC, da denne specifikke population ikke er inkluderet i de pivotale forsøg.

Uventede resultater blev offentliggjort i 2016 viste øget aggressivitet og frekvenser af HCC-tilbagefald efter kurativ behandling af HCC hos HCV-patienter behandlet af DAA'er, der opnåede SVR, det ene er et multicenterstudie udført i Spanien med 58 patienter og det andet er et enkeltcenterstudie, var udført i Italien, af 59 patienter, var recidiverne henholdsvis 28 % og 29 %.

Disse undersøgelser blev kritiseret på grund af det lille antal patienter, deres retrospektive karakter og mangel på kontrolarme, ikke desto mindre bør deres observation tages som en forsigtighed og kræver en større vurdering.

På den anden side observerede den retrospektive analyse af Frankrig REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) undersøgelsen i Frankrig ikke en øget risiko for HCC-tilbagefald efter DAA-behandling hos patienter, der gennemgik kurativ HCC-behandling inklusive levertransplantation.

Derudover blev det fundet i de foreløbige resultater af en prospektiv observationsundersøgelse af HCV-inficerede patienter med HCC givet DAA, at der ikke var nogen HCC-tilbagefald efter helbredende behandling over en median opfølgningsperiode på 12 måneder efter DAA-brug.

Interessant nok blev det rapporteret, at en nedsat HCC-hyppighed hos dekompenserede cirrosepatienter med SVR opnået ved DAA sammenlignet med patienter uden SVR.

Mekanismen, der forklarer den høje frekvens af tumortilbagefald efter DAA-behandling, er, at mikromiljø og viral induceret inflammation spiller en væsentlig rolle i kronisk leverskade og tumorinitiering. Immunsystemet har dog også en anti-tumor effekt. Der er således en kompleks og skrøbelig ligevægt mellem en protumor og antitumorfunktion i immunsystemet.

Nogle undersøgelser har antydet, at DAA-behandling kunne modificere naturlig dræberfunktion og ekspression af interferonresponsgen. Derfor er hypotesen en dysregulering af antitumorresponset efter det pludselige fald i HCV viral belastning induceret af DAA'er, hvilket fremmer tumortilbagefald. Det var dog usandsynligt, at dette fænomen ville forekomme hos patienter, der fik IFN på grund af den langsomt udviklende antivirale virkning af dette cytokin kombineret med dets immunmodulerende og anti-proliferative egenskaber.

Denne mekanisme er dog rent teoretisk, og ingen stærke prækliniske undersøgelser understøtter denne hypotese, men den høje frekvens af HCC-tilbagefald efter DAA-behandlinger hos patienter med tidligere HCC tyder på, at en tæt opfølgning af disse patienter forbliver obligatorisk samt en revurdering af disse. observationer i en prospektiv undersøgelse.