Tasa de recurrencia del carcinoma hepatocelular después del tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica con antivirales de acción directa: ensayo controlado aleatorizado de fase 3 (CAUTIOUS)

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el cáncer primario de hígado más común, representa más del 90% de los cánceres primarios de hígado y es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, por lo tanto, es un importante problema de salud mundial.

En 2017, se estima que 40,710 personas en los Estados Unidos serán diagnosticadas con cáncer de hígado y cáncer de conducto intrahepático; 29.200 hombres y 11.510 mujeres y aproximadamente 28.920 muertes. Las tasas de incidencia de HCC son 3 veces más altas en hombres que en mujeres.

En Egipto, el número estimado de cáncer de hígado está aumentando, ya que era de 29 975 en 2015 y será de 35 320 en 2020, 41 513 en 2025 y 85 471 en 2050. El cáncer de hígado es el cáncer más frecuente en Egipto, ya que representa alrededor del 24% de todos los cánceres en Egipto.

La cirrosis es un factor de riesgo importante para el CHC y puede ser causada por hepatitis viral crónica, alcohol, enfermedades metabólicas hereditarias como la hemocromatosis o la deficiencia de alfa-1-antitripsina y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Todas las causas de cirrosis pueden complicarse con carcinogénesis, pero el riesgo es mayor en pacientes con infección por hepatitis. En general, un tercio de los pacientes cirróticos desarrollarán HCC durante su vida.

En todo el mundo, aproximadamente el 54 % de todos los casos de CHC están asociados con la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), mientras que el 31 % se debe a la infección por el virus de la hepatitis C (VHC), mientras que solo el 15 % está asociado con otras causas.

La prevalencia de la infección por el VHC en Egipto es la más alta del mundo, por lo que sus consecuencias a largo plazo son un importante problema médico endémico de salud en Egipto. El genotipo de ARN del VHC más común en Egipto es el genotipo 4, que representa más del 85% de todos los casos de VHC en Egipto.

Los antivirales de acción directa (DAA) son específicos para la partícula del VHC y tienen como objetivo inhibir la replicación del ARN viral al atacar algunas de las diversas enzimas involucradas en el proceso de replicación del ARN, inhibiendo así la replicación viral y provocando la erradicación viral (Muir, 2014).

El objetivo principal de la terapia contra el VHC es curar la infección, es decir, lograr una respuesta virológica sostenida (SVR) que se define como ARN del VHC indetectable 12 semanas o 24 semanas después de finalizar el tratamiento. Más del 95% de los pacientes tienen RVS utilizando AAD excepto para el virus del genotipo 3 en pacientes cirróticos donde la RVS aún es insuficiente.

En las últimas décadas antes de la era de los AAD, se informó que la RVS se asocia con una reducción de la mortalidad por todas las causas, la mortalidad hepática y una reducción del riesgo de CHC, esto fue mediante varios metanálisis que han estudiado este tema. y sugirió que la RVS está asociada con una reducción en la incidencia de CHC a largo plazo.

Sin embargo, la mayoría de estos estudios son observacionales y retrospectivos y se basaron en la RVS lograda con terapia basada en interferón (IFN). Actualmente se debate si las altas tasas de RVS logradas con los nuevos regímenes sin IFN reducen el riesgo de recurrencia después de la resección o ablación del CHC.

El éxito de los AAD contra la hepatitis C es un gran avance en Hepatología. Hasta ahora, hay muy pocos datos sobre los beneficios de la terapia antiviral basada en AAD en pacientes que ya han desarrollado CHC, ya que esta población específica no se ha incluido en los ensayos pivotales.

Los resultados inesperados publicados en 2016 mostraron un aumento de la agresividad y las tasas de recurrencia del CHC después del tratamiento curativo del CHC en pacientes con VHC tratados con AAD que lograron RVS, uno es un estudio multicéntrico realizado en España, de 58 pacientes y el otro es un estudio de un solo centro, fue realizado en Italia, de 59 pacientes, las recurrencias fueron del 28% y 29%, respectivamente.

Estos estudios fueron criticados por el pequeño número de pacientes, su carácter retrospectivo y la falta de brazos de control, sin embargo, su observación debe tomarse como una nota de precaución y necesita una evaluación más amplia.

Por otro lado, el análisis retrospectivo del estudio France REcherche Nord&sud Sida-vih Hépatites (ANRS) en Francia, no observó un aumento del riesgo de recurrencia de CHC después del tratamiento con AAD, en pacientes que se sometieron a un tratamiento curativo de CHC, incluido el trasplante de hígado.

Además, se encontró en los resultados preliminares de un estudio observacional prospectivo de pacientes infectados por el VHC con CHC que recibieron AAD que no hubo recurrencia del CHC después del tratamiento curativo durante un período de seguimiento medio de 12 meses después del uso de AAD.

Curiosamente, se informó una disminución de la incidencia de CHC en pacientes cirróticos descompensados ​​con RVS lograda por AAD en comparación con pacientes sin RVS.

El mecanismo que explica la alta tasa de recurrencia del tumor después del tratamiento con AAD es que el microambiente y la inflamación inducida por virus juegan un papel esencial en la lesión hepática crónica y el inicio del tumor. Sin embargo, el sistema inmunitario también tiene un efecto antitumoral. Por lo tanto, existe un equilibrio complejo y frágil entre una función pro tumoral y antitumoral del sistema inmunitario.

Algunos estudios han sugerido que el tratamiento con DAA podría modificar la función del asesino natural y la expresión del gen de respuesta al interferón. Por lo tanto, la hipótesis es una desregulación de la respuesta antitumoral después de la disminución repentina de la carga viral del VHC inducida por los AAD que promueve la recurrencia del tumor. Sin embargo, este fenómeno era poco probable que ocurriera en pacientes que recibieron IFN debido al efecto antiviral de desarrollo lento de esta citoquina junto con sus propiedades inmunomoduladoras y antiproliferativas.

Sin embargo, este mecanismo es puramente teórico y no hay estudios preclínicos sólidos que respalden esta hipótesis, pero la alta tasa de recurrencia de CHC después de los tratamientos con DAA en pacientes con CHC previo sugiere que sigue siendo obligatorio un seguimiento estrecho de estos pacientes, así como una reevaluación de estos observaciones en un estudio prospectivo.