化学療法誘発性末梢神経障害の治療のためのボツリヌス毒素A

化学療法による末梢神経障害 化学療法による末梢神経障害 (CIPN) は、がん治療の一般的な副作用であり、化学療法を受けるすべての患者の半数以上に影響を及ぼします。 CIPN は通常、左右対称で主に感覚性末梢神経障害として現れ、タキサン、ビンカアルカロイド、および/または白金化合物で最も一般的です。 タキサンは微小管安定化剤であり、多くの固形臓器癌の治療に有効であり、乳癌治療の第一選択療法としてよく使用されます。 タキサンは、ニューロンを損傷し、軸索輸送を妨害し、末梢と後根神経節 (DRG) の両方で広範なマクロファージ活性化を引き起こし、脊髄のミクログリア活性化を引き起こすことにより、末梢神経障害を引き起こします。 CIPN の発生率は、タキサン投与後に高く、患者が処方されたコースを完了する前に発生することがよくあります。 重症例では、用量の変更や早期の治療中止につながり、全体的な生存率に影響を与える可能性があります。 さらに、それは生活の質に大きな影響を与えることが実証されており、疲労の増加、倦怠感、精神的苦痛の増加、幸福感の低下、生活への満足感と相関することがわかっています. 現在の治療オプションは不十分であり、治療効果の大きさと用量制限の副作用が最適ではありません。 チオール、神経栄養因子、抗酸化物質、ビタミン E の同時投与など、さまざまな神経保護レジメンが試されています。しかし、これらのアプローチのいずれも、末梢神経障害の軽減に一貫して効果的ではありません。

ボツリヌス毒素 (BoNT) ボツリヌス毒素 (BoNT) は、シナプス前神経終末からのアセチルコリンの放出を阻害することにより筋肉活動を低下させることにより、さまざまな障害を治療するために日常的に使用されています。 最近、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、幻肢痛、脊髄損傷誘発性神経障害性疼痛などの神経障害性疼痛の治療におけるボツリヌス毒素の使用に関する証拠が増加し、増加しています。脳卒中後の中心痛。

BoNT が神経因性疼痛に影響を与えるメカニズムは、筋肉弛緩に対する BoNT の影響とは無関係です。 BoNT が神経因性疼痛を軽減するメカニズムがいくつか提案されており、そのすべてが抗侵害受容効果に寄与している可能性があります。 まず、BoNT は、サブスタンス P、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、グルタミン酸などの感覚神経伝達物質の神経終末から末梢神経終末への放出を阻害することが示されています。 これは痛みを直接的に媒介するだけでなく、炎症の減少をもたらすことも示されています. さらに、ラットモデルでの最近の研究では、BoNT の抗侵害受容メカニズムの一部は TRPV1 発現の低下による可能性があることが示唆されています。 TRPV1 は、機械的、熱的、および化学的刺激に反応するよく知られた疼痛受容体であり、DRG に多く発現しています。 BoNT は、末梢からの逆行性軸索輸送を示すことが示されているため、DRG および中枢神経系への影響は見逃せず、メカニズムに関与している可能性があります。

最近、BoNT の皮内注射が糖尿病性末梢神経障害の治療に有効であることがわかりました。 複数の研究で、末梢神経障害のある糖尿病患者の足の背側に BoNT を皮内注射した後、Visual Analog Scale (VAS) スコアが低下することが実証されています。 CIPN と同様に、糖尿病性神経障害は、感覚神経障害が優勢なストッキング グローブ型の分布で現れます。 さらに、BoNT は、手術後および放射線治療後の神経因性疼痛を発症した頭頸部がんおよび乳がん患者のコホートで特に使用した場合、安全で有効であることが証明されています。 この研究では、影響を受けた患者はBoNTの皮内注射を受け、VASおよび臨床全体の変化の印象（CGI-C）スケールが改善されました。 まとめると、この証拠は、皮内BoNT注射が神経因性疼痛の治療に有効であり、癌集団での使用に安全であることを示唆しています. 私たちの仮説が正しいことが証明されれば、CIPN の治療に対する BoNT の有効性が実証され、治療オプションの改善が可能になります。 皮内BoNT注射後の抗痛覚過敏効果は、パクリタキセル誘発性末梢神経障害のラットでさらに観察され、BoNTが特にCIPN患者集団において有効な治療法になることを再度示唆しています.

対照研究では、BoNT は最小限の副作用プロファイルを一貫して示しています。 通常、副作用は BoNT 注射後 1 週間以内に発生し、一時的なものです。 他の注射と同様に、局所的な痛み、感染、出血が伴う場合があります。 糖尿病性神経因性疼痛の治療に BoNT を使用した 2 つの研究のメタアナリシスでは、BoNT 治療に関連する統計的に有意な副作用はないと結論付けられました。 多汗症の治療のための皮内注射は FDA の承認を得ており、関連する最も一般的な有害事象 (成人患者の 3 ～ 10%) は注射部位の痛みと出血でした。

この研究の具体的な目的は、タキサンベースの化学療法を受けた乳がん患者において、化学療法によって誘発される末梢神経障害を軽減するための皮内 INA 注射の有効性を判断することです。 皮内 INA 注射を受けた治療群は、生理食塩水注射を受けた対照群と比較して、神経障害性疼痛スケール (NPS) スコアが低いという仮説を立てています。

1.0 目的

この研究の目的は、IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®、Merz) (INA) の皮内注射後の化学療法誘発性末梢神経障害 (CIPN) 患者における神経障害性疼痛スケール (NPS) による痛みの変化を調べることです。

2.0 実験計画

この研究は、前向き無作為化二重盲検プラセボ対照研究です。 40人の研究参加者がこの研究に登録され、対照群と実験群に無作為化されます

1. 研究参加者は、博士の乳がんクリニックでスクリーニングされます。 ウィスコンシン医科大学/Froedtert Hospital の Chitambar と Kamaraju およびその他の乳房腫瘍学提供者は、化学療法に続発すると考えられるグレード II の神経因性疼痛の症状 (有害事象の共通用語基準 [CTCAE] v5.0 による) を治療しました。

2. 研究の追求に関心のある研究参加者は、研究チームのメンバーから電話で連絡を受け、プロトコルと同意書について話し合います。 興味のある参加者は、ウィスコンシン医科大学のトランスレーショナル リサーチ ユニット (TRU) に予約が入る予定です。

   a. 成人の TRU は Froedtert 病院内にあり、人体研究の実施に厳密に専念しています。 施設には、基本的な医療機器、完全なスタッフによる看護サポート、5 つの検査室と 3 つの処置室が含まれます。

3. 研究参加者は、研究者に質問がある場合は質問する機会があります。 これに続いて、同意書に署名し、コピーを患者に渡します。
4. 次に、研究参加者には、神経因性疼痛の識別において高レベルの感度と特異性を持つ臨床医が管理する質問票であるDN4質問票が発行されます。 4 以上のスコアは、神経因性疼痛の可能性が高いことを表します。
5. 研究参加者はその後、感覚神経障害の診断を確認するために神経伝導速度 (NCV) 検査を受けます。 試験は、PM&R の医師またはレジデントによって実施されます。
6. 研究参加者は、ベースラインの神経因性疼痛スケール（NPS）評価を完了します
7. 研究参加者は、ベースラインの神経因性疼痛の生活の質への影響（NePIQoL）評価を完了します
8. 研究参加者は、現在の鎮痛剤レジメンを開示し、文書化します。 これには、化学療法によって誘発された末梢神経障害の治療のために服用する定期的および自家用薬物療法、ならびに他の侵害受容性疼痛の治療に使用される定期的および自家用薬物療法が含まれます。
9. 募集された参加者は、実験グループと対照グループに無作為に割り付けられます

10. 選択基準を満たす研究参加者は、神経因性疼痛の場所に応じて、両側の手または足に INA またはプラセボの皮内注射を受けます。 注射医師、エリン・マクゴニグル博士（PI）/博士。 Erin Beddows (Co-I) と被験者は注射の内容を知らされません。

    1. INAは防腐剤を含まない生理食塩水で5mL:100単位の希釈に再構成されます
    2. 注射の解剖学的部位（手対足）は、痛みの重症度と生活の質に対する痛みの影響に関する患者の報告に基づいて決定されます。
    3. 局所麻酔薬として 2% リドカイン ゼリーを注射部位に 3 分間塗布します。

    4. 注射部位は、75% アルコールの消毒液で完全に洗浄し、乾燥させます。

       • 両側の手/足の皮内注射を受ける研究参加者は、50u INA（総量2.5mL）または同等量の生理食塩水を各肢に注射され、被験者あたり最大2肢。
       • INAまたは同等の生理食塩水を、四肢あたり合計25部位をカバーする格子状のパターンで、指の手掌表面全体に注射します(0.1mL/部位)。
       • INA は、四肢あたり合計 25 サイト (0.1 mL/サイト) をカバーするパターンのようなグリッドで足の背面全体に注入されます。
       • 注射は、5/16 インチ、32 g の針を使用して皮内に行われます

2.1 研究期間

• この研究の期間は、介入後 6 か月です。 2.2 試験参加者の責任
• 研究参加者は、NCSテストのために研究関連のクリニックに1回参加する必要があります

• 研究参加者は、注射のために研究関連の診療所に1回出席する必要があります

  o これは NCS と同じ訪問である可能性があります

• 研究参加者は、参加者の好みに応じて、電話および/または RedCap 調査に回答するよう求められます。

2.3 研究参加者

• 40 人の研究参加者がこの二重盲検無作為化対照試験に登録され、治療法によってグループ分けされます。
• 研究参加者は18歳以上で、性別、民族を問わず、現在、化学療法誘発性末梢神経障害と診断されています