Botulinumtoxin A zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter peripherer Neuropathie

Durch Chemotherapie induzierte periphere Neuropathie Die durch Chemotherapie induzierte periphere Neuropathie (CIPN) ist eine häufige Nebenwirkung der Krebstherapie und betrifft mehr als die Hälfte aller Patienten, die eine Chemotherapie erhalten. CIPN manifestiert sich typischerweise als symmetrische, überwiegend sensorische periphere Neuropathie und tritt am häufigsten bei Taxanen, Vinca-Alkaloiden und/oder Platinverbindungen auf. Taxane sind Mikrotubuli-stabilisierende Mittel und sind bei der Behandlung vieler solider Organkrebsarten wirksam, die häufig als Erstlinientherapie bei der Behandlung von Brustkrebs eingesetzt werden. Taxane verursachen eine periphere Neuropathie, indem sie Neuronen verletzen, den axonalen Transport stören und eine weit verbreitete Makrophagenaktivierung sowohl in der Peripherie als auch am Spinalganglion (DRG) und eine Mikrogliaaktivierung im Rückenmark verursachen. Die Inzidenz von CIPN ist nach der Verabreichung von Taxanen hoch und tritt häufig auf, bevor die Patienten die vorgeschriebene Kur abgeschlossen haben. In schweren Fällen kann dies zu Dosisanpassungen und vorzeitigem Absetzen der Behandlung führen, was sich auf die Gesamtüberlebenszeit auswirkt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass es eine tiefgreifende Wirkung auf die Lebensqualität hat, die mit erhöhter Müdigkeit, Unwohlsein, erhöhter psychischer Belastung und einem geringeren Gefühl von Wohlbefinden und Lebenszufriedenheit korreliert. Die derzeitigen Behandlungsoptionen sind unzureichend, mit suboptimaler Größe des Behandlungseffekts und dosislimitierenden Nebenwirkungen. Verschiedene neuroprotektive Therapien wurden erprobt, einschließlich der gleichzeitigen Verabreichung von Thiolen, neurotrophen Faktoren, Antioxidantien und Vitamin E; jedoch ist keiner dieser Ansätze bei der Verringerung der peripheren Neuropathie durchweg wirksam.

Botulinumtoxin (BoNT) Botulinumtoxin (BoNT) wird routinemäßig zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt, traditionell durch Verringerung der Muskelaktivität durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin aus dem präsynaptischen Nervenende. In jüngster Zeit gab es eine Zunahme und wachsende Beweise für die Verwendung von Botulinumtoxin bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen, einschließlich postzosterischer Neuralgie, diabetischer Neuropathie, komplexem regionalen Schmerzsyndrom, Trigeminusneuralgie, Phantomschmerzen, durch Rückenmarksverletzungen verursachten neuropathischen Schmerzen, und zentrale Post-Schlaganfall-Schmerzen.

Der Mechanismus, durch den BoNT neuropathische Schmerzen bewirkt, ist unabhängig von der Wirkung von BoNT auf die Muskelentspannung. Es gibt mehrere vorgeschlagene Mechanismen, durch die BoNT neuropathische Schmerzen verringert, die alle wahrscheinlich zur antinozizeptiven Wirkung beitragen. Erstens wurde gezeigt, dass BoNT die Freisetzung von sensorischen Neurotransmittern wie Substanz P, dem mit dem Calcitonin-Gen verwandten Peptid und Glutamat aus Nervenenden in das periphere Nervenende hemmt. Dies vermittelt nicht nur direkt Schmerzen, sondern führt nachweislich auch zu einer Verringerung der Entzündung. Darüber hinaus deuten neuere Arbeiten im Rattenmodell darauf hin, dass der antinozizeptive Mechanismus von BoNT teilweise auf eine Verringerung der TRPV1-Expression zurückzuführen sein könnte. TRPV1 ist ein bekannter Schmerzrezeptor, der auf mechanische, thermische und chemische Reize reagiert und stark auf DRG exprimiert wird. Es wurde gezeigt, dass BoNT einen retrograden axonalen Transport aus der Peripherie aufweist, sodass Auswirkungen auf das DRG und das Zentralnervensystem nicht übersehen werden können und wahrscheinlich eine Rolle im Mechanismus spielen.

Kürzlich wurde festgestellt, dass intradermale BoNT-Injektionen bei der Behandlung von diabetischer peripherer Neuropathie wirksam sind. Mehrere Studien haben eine Verringerung der VAS-Werte (Visual Analog Scale) nach intradermalen BoNT-Injektionen auf der dorsalen Seite des Fußes bei Diabetikern mit peripherer Neuropathie gezeigt. Ähnlich wie bei CIPN präsentiert sich die diabetische Neuropathie in einer Strumpf-Handschuh-Verteilung mit einer vorherrschenden sensorischen Neuropathie. BoNT hat sich außerdem als sicher und wirksam erwiesen, wenn es speziell bei einer Kohorte von Kopf-, Hals- und Brustkrebspatienten angewendet wurde, die postoperative und postbestrahlungsbedingte neuropathische Schmerzen entwickelten. In dieser Studie erhielten betroffene Patienten intradermale BoNT-Injektionen, die zu einer Verbesserung der VAS und der klinischen globalen Impressions of Change (CGI-C)-Skalen führten. Zusammengenommen deuten diese Beweise darauf hin, dass intradermale BoNT-Injektionen bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen wirksam und für die Verwendung in der Krebspopulation sicher sind. Wenn sich unsere Hypothese als richtig erweist, werden wir die Wirksamkeit von BoNT zur Behandlung von CIPN demonstrieren, was verbesserte Behandlungsoptionen ermöglicht. Eine antihyperalgetische Wirkung nach intradermalen BoNT-Injektionen wurde zusätzlich bei Ratten mit Paclitaxel-induzierter peripherer Neuropathie beobachtet, was wiederum darauf hindeutet, dass BoNT eine wirksame Behandlung speziell in der CIPN-Patientenpopulation sein wird.

In kontrollierten Studien hat BoNT durchgehend ein minimales Nebenwirkungsprofil gezeigt. Üblicherweise treten Nebenwirkungen innerhalb einer Woche nach der BoNT-Injektion auf und sind vorübergehend. Wie bei jeder Injektion können lokale Schmerzen, Infektionen und Blutungen auftreten. Eine Metaanalyse von zwei Studien, in denen BoNT zur Behandlung diabetischer neuropathischer Schmerzen eingesetzt wurde, kam zu dem Schluss, dass es keine statistisch signifikanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der BoNT-Behandlung gab. Intradermale Injektionen zur Behandlung von Hyperhidrose sind von der FDA zugelassen, und die häufigsten Nebenwirkungen (3-10 % der erwachsenen Patienten) waren Schmerzen an der Injektionsstelle und Blutungen.

Das spezifische Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von intradermalen INA-Injektionen zur Verringerung der Chemotherapie-induzierten peripheren Neuropathie bei Brustkrebspatientinnen zu bestimmen, die sich einer Taxan-basierten Chemotherapie unterzogen haben. Wir gehen davon aus, dass die Behandlungsgruppe, die intradermale INA-Injektionen erhält, im Vergleich zur Kontrollgruppe, die Kochsalzinjektionen erhält, niedrigere Werte auf der neuropathischen Schmerzskala (NPS) aufweist.

1.0 Ziel

Ziel dieser Studie ist es, die Veränderung des Schmerzes über die neuropathische Schmerzskala (NPS) bei Patienten mit chemotherapieinduzierter peripherer Neuropathie (CIPN) nach intradermaler Injektion von IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA) zu untersuchen.

2.0 Experimentelles Design

Die Studie ist eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Vierzig Studienteilnehmer werden in diese Studie aufgenommen und in Kontroll- vs. Versuchsgruppen randomisiert

1. Die Studienteilnehmer werden in den Brustkrebskliniken von Dr. Chitambar und Kamaraju und andere Anbieter von Brustonkologie am Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospital für Symptome von neuropathischen Schmerzen Grad II (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0), die als sekundär zur Chemotherapie angesehen wurden.

2. Studienteilnehmer, die an der Durchführung der Studie interessiert sind, werden von einem Mitglied des Studienteams telefonisch kontaktiert und die Protokolle und die Einverständniserklärung werden besprochen. Interessierte Teilnehmer werden für einen Termin in der Translational Research Unit (TRU) am Medical College of Wisconsin eingeplant.

   a. Die Erwachsenen-TRU befindet sich im Froedtert-Krankenhaus und ist ausschließlich der Durchführung von Humanforschung gewidmet. Zu den Einrichtungen gehören grundlegende medizinische Geräte, voll besetzte Pflegeunterstützung, 5 Untersuchungsräume und 3 Behandlungsräume.

3. Der Studienteilnehmer hat die Möglichkeit, dem Prüfarzt allfällige Fragen zu stellen. Anschließend wird die Einverständniserklärung unterschrieben und dem Patienten eine Kopie ausgehändigt.
4. Den Studienteilnehmern wird dann der DN4-Fragebogen ausgehändigt, ein klinisch verabreichter Fragebogen, der ein hohes Maß an Sensitivität und Spezifität bei der Unterscheidung von neuropathischen Schmerzen aufweist. Ein Score ≥4 steht für wahrscheinliche neuropathische Schmerzen.
5. Die Studienteilnehmer werden dann Untersuchungen der Nervenleitungsgeschwindigkeit (NCV) unterzogen, um die Diagnose einer sensorischen Neuropathie zu bestätigen. Die Prüfung wird von einem PM&R-Arzt oder -Bewohner durchgeführt.
6. Die Studienteilnehmer werden grundlegende neuropathische Schmerzskalen (NPS)-Bewertungen absolvieren
7. Die Studienteilnehmer werden die Bewertung der Auswirkungen neuropathischer Schmerzen auf die Lebensqualität (NePIQoL) durchführen
8. Die Studienteilnehmer werden ihr aktuelles Schmerzmedikationsschema offenlegen und dokumentieren. Dies umfasst geplante und prn-Medikamente, die zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter peripherer Neuropathie eingenommen werden, sowie geplante und prn-Medikamente, die zur Behandlung anderer nozizeptiver Schmerzen verwendet werden.
9. Rekrutierte Teilnehmer werden dann randomisiert in experimentelle vs. Kontrollgruppen eingeteilt

10. Studienteilnehmern, die die Einschlusskriterien erfüllen, wird dann je nach Ort der neuropathischen Schmerzen eine intradermale Injektion von INA oder Placebo in die bilateralen Hände oder Füße unterzogen. Die injizierende Ärztin Dr. Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) und das Subjekt werden gegenüber dem Inhalt der Injektion geblendet.

    1. INA wird mit konservierungsmittelfreier physiologischer Kochsalzlösung zu einer Verdünnung von 5 ml:100 Einheiten rekonstituiert
    2. Die anatomische Injektionsstelle (Hände vs. Füße) wird auf der Grundlage des Patientenberichts über die Schwere der Schmerzen und die Auswirkungen der Schmerzen auf die Lebensqualität bestimmt.
    3. 2%iges Lidocain-Gelee wird als topisches Anästhetikum 3 Minuten lang auf die Injektionsstelle aufgetragen

    4. Die Injektionsstelle wird dann gründlich mit einer antiseptischen Lösung aus 75 % Alkohol gereinigt und trocknen gelassen

       • Studienteilnehmer, die sich intradermalen Injektionen in bilaterale Hände/Füße unterziehen, erhalten 50 u INA (Gesamtvolumen 2,5 ml) oder ein äquivalentes Volumen normaler Kochsalzlösung, die in jede Extremität injiziert wird, maximal 2 Extremitäten pro Person.
       • INA oder ein Kochsalzäquivalent wird über die palmare Oberfläche der Finger in einem gitterartigen Muster injiziert, das insgesamt 25 Stellen pro Extremität abdeckt (0,1 ml/Stelle).
       • INA wird über die dorsale Oberfläche der Füße ebenfalls in einem gitterartigen Muster injiziert, das insgesamt 25 Stellen pro Extremität abdeckt (0,1 ml/Stelle).
       • Die Injektionen werden intradermal mit einer 5/16-Zoll-, 32-g-Nadel durchgeführt

2.1 Studiendauer

• Die Dauer dieser Studie beträgt 6 Monate nach der Intervention. 2.2 Pflichten der Studienteilnehmer
• Die Studienteilnehmer müssen an einem forschungsbezogenen Klinikbesuch für NCS-Tests teilnehmen

• Die Studienteilnehmer müssen für die Injektion an einem forschungsbezogenen Klinikbesuch teilnehmen

  o Dies kann derselbe Besuch wie der NCS sein

• Die Studienteilnehmer werden gebeten, je nach Präferenz des Teilnehmers an einer telefonischen und/oder RedCap-Umfrage teilzunehmen.

2.3 Studienteilnehmer

• Vierzig Studienteilnehmer werden in diese doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie aufgenommen und nach Behandlungsmethode gruppiert: experimentell vs. Kontrolle, wie anhand einer Randomisierungstabelle festgelegt
• Die Studienteilnehmer müssen über 18 Jahre alt sein, beide Geschlechter, alle ethnischen Zugehörigkeiten und derzeit eine Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie diagnostiziert haben