Toxine botulique A pour le traitement de la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie

Neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie La neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (NPCI) est un effet indésirable courant du traitement du cancer, affectant plus de la moitié de tous les patients qui reçoivent une chimiothérapie. La NPIC se manifeste généralement par une neuropathie périphérique symétrique, principalement sensorielle, et est plus fréquente dans les taxanes, les vinca-alcaloïdes et/ou les composés du platine. Les taxanes sont des agents stabilisateurs des microtubules et sont efficaces dans le traitement de nombreux cancers d'organes solides, souvent utilisés comme thérapie de première intention dans le traitement du cancer du sein. Les taxanes provoquent une neuropathie périphérique en blessant les neurones, en perturbant le transport axonal et en provoquant une activation généralisée des macrophages à la fois dans la périphérie ainsi qu'au niveau du ganglion de la racine dorsale (DRG) et de l'activation microgliale dans la moelle épinière. L'incidence de CIPN est élevée après l'administration de taxanes et survient souvent avant que les patients n'aient terminé le traitement prescrit. Dans les cas graves, cela peut conduire à des modifications de dose et à un arrêt précoce du traitement, ce qui affecte la survie globale. De plus, il a été démontré qu'il a un effet profond sur la qualité de vie, en corrélation avec une fatigue accrue, un malaise, une détresse psychologique accrue et un sentiment de bien-être et de satisfaction de vie moindre. Les options de traitement actuelles sont inadéquates, avec une taille d'effet de traitement sous-optimale et des effets indésirables limitant la dose. Divers régimes neuroprotecteurs ont été testés, y compris la co-administration de thiols, de facteurs neurotrophiques, d'antioxydants et de vitamine E ; cependant, aucune de ces approches n'est systématiquement efficace pour réduire la neuropathie périphérique.

Toxine botulique (BoNT) La toxine botulique (BoNT) est couramment utilisée pour traiter une grande variété de troubles, traditionnellement en diminuant l'activité musculaire en inhibant la libération d'acétylcholine par la terminaison nerveuse présynaptique. Il y a eu une augmentation récente et un nombre croissant de preuves de l'utilisation de la toxine botulique dans le traitement de la douleur neuropathique, y compris la névralgie post-zostérienne, la neuropathie diabétique, le syndrome douloureux régional complexe, la névralgie du trijumeau, la douleur du membre fantôme, la douleur neuropathique induite par une lésion de la moelle épinière, et la douleur centrale post-AVC.

Le mécanisme par lequel la BoNT affecte la douleur neuropathique est indépendant de l'effet de la BoNT sur la relaxation musculaire. Il existe plusieurs mécanismes proposés par lesquels la BoNT diminue la douleur neuropathique, qui contribuent tous probablement à l'effet antinociceptif. Premièrement, il a été démontré que la BoNT inhibe la libération de neurotransmetteurs sensoriels tels que la substance P, le peptide lié au gène de la calcitonine et le glutamate des terminaisons nerveuses dans le terminal nerveux périphérique. Cela n'est pas seulement un médiateur direct de la douleur, mais il a également été démontré qu'il entraîne une diminution de l'inflammation. De plus, des travaux récents dans le modèle du rat suggèrent que le mécanisme antinociceptif de la BoNT pourrait en partie être dû à une réduction de l'expression de TRPV1. TRPV1 est un récepteur de la douleur bien connu qui répond aux stimuli mécaniques, thermiques et chimiques, est fortement exprimé sur le DRG. Il a été démontré que la BoNT présente un transport axonal rétrograde depuis la périphérie, de sorte que les effets sur le DRG et le système nerveux central ne peuvent être négligés et jouent probablement un rôle dans le mécanisme.

Récemment, les injections intradermiques de BoNT se sont révélées efficaces dans le traitement de la neuropathie périphérique diabétique. Plusieurs études ont démontré une réduction des scores de l'échelle visuelle analogique (EVA) après des injections intradermiques de BoNT sur la face dorsale du pied chez les patients diabétiques atteints de neuropathie périphérique. Semblable à la CIPN, la neuropathie diabétique se présente sous la forme d'un gant avec une neuropathie sensorielle prédominante. La BoNT s'est en outre avérée sûre et efficace lorsqu'elle est utilisée spécifiquement dans une cohorte de patients atteints d'un cancer de la tête, du cou et du sein qui ont développé une douleur neuropathique post-chirurgicale et post-radique. Dans cette étude, les patients affectés ont subi des injections intradermiques de BoNT qui ont entraîné une amélioration de l'EVA et des échelles d'impressions cliniques globales de changement (CGI-C). Ensemble, ces preuves suggèrent que les injections intradermiques de BoNT sont efficaces dans le traitement de la douleur neuropathique et qu'elles peuvent être utilisées sans danger dans la population cancéreuse. Si notre hypothèse s'avère correcte, nous démontrerons l'efficacité de la BoNT pour le traitement de la CIPN, permettant ainsi d'améliorer les options de traitement. Un effet antihyperalgésique suite à des injections intradermiques de BoNT a également été observé chez des rats atteints de neuropathie périphérique induite par le paclitaxel, ce qui suggère à nouveau que la BoNT sera un traitement efficace spécifiquement dans la population de patients CIPN.

Dans des études contrôlées, BoNT a constamment démontré un profil d'effets indésirables minimal. En règle générale, les effets indésirables surviennent dans la semaine suivant l'injection de BoNT et sont transitoires. Comme pour toute injection, des douleurs localisées, une infection, des saignements peuvent être associés. Une méta-analyse de deux études utilisant la BoNT pour le traitement de la douleur neuropathique diabétique a conclu qu'il n'y avait pas d'effets indésirables statistiquement significatifs associés au traitement par la BoNT. Les injections intradermiques pour le traitement de l'hyperhidrose ont été approuvées par la FDA, et les événements indésirables les plus fréquemment associés (3 à 10 % des patients adultes) étaient la douleur au site d'injection et l'hémorragie.

L'objectif spécifique de cette étude est de déterminer l'efficacité des injections intradermiques d'INA pour réduire la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ayant subi une chimiothérapie à base de taxane. Nous émettons l'hypothèse que le groupe de traitement qui reçoit des injections intradermiques d'INA aura des scores inférieurs sur l'échelle de douleur neuropathique (NPS) par rapport au groupe témoin qui reçoit des injections de solution saline.

1.0 Objectif

Le but de cette étude est d'examiner l'évolution de la douleur via l'échelle de douleur neuropathique (NPS) chez les patients atteints de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (NPCI) après des injections intradermiques d'IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA).

2.0 Conception expérimentale

L'étude est une étude prospective, randomisée, en double aveugle contre placebo. Quarante participants à l'étude seront inscrits à cette étude et randomisés en groupes témoins et groupes expérimentaux

1. Les participants à l'étude seront dépistés dans les cliniques du cancer du sein des Drs. Chitambar et Kamaraju et d'autres prestataires d'oncologie mammaire du Medical College of Wisconsin / Froedtert Hospital pour les symptômes de douleur neuropathique de grade II (selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] v5.0) considérés comme secondaires à la chimiothérapie.

2. Les participants à l'étude intéressés à poursuivre l'étude seront contactés par téléphone par un membre de l'équipe d'étude et les protocoles et le formulaire de consentement seront discutés. Les participants intéressés seront programmés pour un rendez-vous dans l'unité de recherche translationnelle (TRU) du Medical College of Wisconsin.

   une. L'UTR pour adultes est située au sein de l'hôpital Froedtert et se consacre strictement à la recherche sur l'homme. Les installations comprennent un équipement médical de base, un soutien infirmier entièrement doté en personnel, 5 salles d'examen et 3 salles de procédure.

3. Le participant à l'étude aura la possibilité de poser à l'investigateur toutes les questions qu'il pourrait avoir. Suite à cela, le formulaire de consentement sera signé et une copie sera remise au patient.
4. Les participants à l'étude recevront ensuite le questionnaire DN4, un questionnaire administré par un clinicien qui a un haut niveau de sensibilité et de spécificité dans la discrimination de la douleur neuropathique. Un score ≥4 représente une douleur neuropathique probable.
5. Les participants à l'étude subiront ensuite des examens de vitesse de conduction nerveuse (NCV) pour confirmer le diagnostic de neuropathie sensorielle. L'examen sera administré par le médecin PM&R ou le résident.
6. Les participants à l'étude effectueront des évaluations de base de l'échelle de douleur neuropathique (NPS)
7. Les participants à l'étude termineront l'évaluation de base de l'impact de la douleur neuropathique sur la qualité de vie (NePIQoL)
8. Les participants à l'étude divulgueront et documenteront le régime actuel d'analgésiques. Cela comprendra les médicaments programmés et prn pris pour le traitement de la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie ainsi que les médicaments programmés et prn utilisés pour le traitement d'autres douleurs nociceptives.
9. Les participants recrutés seront ensuite randomisés dans des groupes expérimentaux vs témoins

10. Les participants à l'étude qui répondent aux critères d'inclusion subiront ensuite une injection intradermique d'INA ou de placebo dans les mains ou les pieds bilatéraux, selon l'emplacement de la douleur neuropathique. Le médecin injecteur, le Dr Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) et le sujet seront aveuglés au contenu de l'injection.

    1. L'INA sera reconstitué avec une solution saline normale sans conservateur à une dilution de 5 ml pour 100 unités
    2. Le site anatomique des injections (mains vs pieds) sera déterminé en fonction du rapport du patient sur la gravité de la douleur et l'impact de la douleur sur la qualité de vie.
    3. La gelée de lidocaïne à 2 % sera appliquée comme anesthésique topique pendant 3 minutes sur le site des injections

    4. Le site d'injection sera ensuite soigneusement nettoyé avec une solution antiseptique d'alcool à 75 % et laissé sécher

       • Les participants à l'étude subissant des injections intradermiques bilatérales des mains / pieds recevront 50u INA (volume total 2,5 ml) ou une solution saline normale de volume équivalent injectée dans chaque membre, max 2 membres par sujet.
       • L'INA ou l'équivalent salin sera injecté sur la surface palmaire des doigts selon un motif en forme de grille couvrant un total de 25 sites par membre (0,1 ml/site).
       • L'INA sera injecté sur la surface dorsale des pieds également selon un motif en forme de grille couvrant un total de 25 sites par membre (0,1 ml/site).
       • Les injections seront effectuées par voie intradermique à l'aide d'une aiguille de 5/16 de pouce et de 32 g

2.1 Durée de l'étude

• La durée de cette étude sera de 6 mois après l'intervention. 2.2 Responsabilités des participants à l'étude
• Les participants à l'étude devront assister à une visite clinique liée à la recherche pour les tests NCS

• Les participants à l'étude devront assister à une visite clinique liée à la recherche pour l'injection

  o Il peut s'agir de la même visite que le NCS

• Les participants à l'étude seront invités à répondre à un sondage téléphonique et/ou RedCap en fonction de la préférence du participant.

2.3 Participants à l'étude

• Quarante participants à l'étude seront inscrits dans cet essai contrôlé randomisé en double aveugle et ils seront regroupés par méthode de traitement : expérimental contre contrôle, tel que déterminé par un tableau de randomisation
• Les participants à l'étude seront âgés de plus de 18 ans, des deux sexes, de toutes les ethnies, et actuellement diagnostiqués avec une neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie