Tossina botulinica A per il trattamento della neuropatia periferica indotta da chemioterapia

Neuropatia periferica indotta da chemioterapia La neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN) è un effetto avverso comune della terapia antitumorale, che interessa oltre la metà di tutti i pazienti sottoposti a chemioterapia. La CIPN si manifesta tipicamente come una neuropatia periferica simmetrica, prevalentemente sensoriale, ed è più comune nei taxani, negli alcaloidi della vinca e/o nei composti del platino. I taxani sono agenti stabilizzanti dei microtubuli e sono efficaci nel trattamento di molti tumori degli organi solidi, spesso utilizzati come terapia di prima linea nel trattamento del cancro al seno. I taxani causano neuropatia periferica ferendo i neuroni, interrompendo il trasporto assonale e provocando un'ampia attivazione dei macrofagi sia nella periferia che nel ganglio della radice dorsale (DRG) e l'attivazione della microglia nel midollo spinale. L'incidenza di CIPN è elevata dopo la somministrazione di taxani e spesso si verifica prima che i pazienti abbiano completato il ciclo prescritto. Nei casi più gravi può portare a modifiche della dose e all'interruzione precoce del trattamento, con effetti sulla sopravvivenza complessiva. Inoltre, è stato dimostrato che ha un profondo effetto sulla qualità della vita, correlabile con aumento della fatica, malessere, aumento del disagio psicologico e un minore senso di benessere e soddisfazione per la vita. Le attuali opzioni terapeutiche sono inadeguate, con una dimensione dell'effetto del trattamento subottimale e effetti avversi limitanti la dose. Sono stati sperimentati vari regimi neuroprotettivi, tra cui la co-somministrazione di tioli, fattori neurotrofici, antiossidanti e vitamina E; tuttavia nessuno di questi approcci è costantemente efficace nel ridurre la neuropatia periferica.

Tossina botulinica (BoNT) La tossina botulinica (BoNT) viene abitualmente utilizzata per trattare un'ampia varietà di disturbi, tradizionalmente diminuendo l'attività muscolare attraverso l'inibizione del rilascio di acetilcolina dalla terminazione nervosa presinaptica. C'è stato un recente aumento e un numero crescente di prove per l'uso della tossina botulinica nel trattamento del dolore neuropatico tra cui nevralgia post-erpetica, neuropatia diabetica, sindrome dolorosa regionale complessa, nevralgia del trigemino, dolore dell'arto fantasma, dolore neuropatico indotto da lesioni del midollo spinale, e dolore post-ictus centrale.

Il meccanismo con cui BoNT agisce sul dolore neuropatico è indipendente dall'effetto di BoNT sul rilassamento muscolare. Esistono diversi meccanismi proposti mediante i quali BoNT riduce il dolore neuropatico, ognuno dei quali probabilmente contribuisce all'effetto antinocicettivo. In primo luogo, è stato dimostrato che BoNT inibisce il rilascio di neurotrasmettitori sensoriali come la sostanza P, il peptide correlato al gene della calcitonina e il glutammato dalle terminazioni nervose nel terminale nervoso periferico. Questo non solo media direttamente il dolore, ma ha anche dimostrato di provocare una diminuzione dell'infiammazione. Inoltre, recenti lavori nel modello di ratto suggeriscono che il meccanismo antinocicettivo di BoNT potrebbe essere in parte dovuto a una riduzione dell'espressione di TRPV1. TRPV1 è un noto recettore del dolore che risponde a stimoli meccanici, termici e chimici, è fortemente espresso sul DRG. È stato dimostrato che BoNT mostra un trasporto assonale retrogrado dalla periferia, quindi gli effetti sul DRG e sul sistema nervoso centrale non possono essere trascurati e probabilmente svolgono un ruolo nel meccanismo.

Recentemente, le iniezioni intradermiche di BoNT si sono rivelate efficaci nel trattamento della neuropatia periferica diabetica. Numerosi studi hanno dimostrato una riduzione dei punteggi della Visual Analog Scale (VAS) a seguito di iniezioni intradermiche di BoNT sull'aspetto dorsale del piede in pazienti diabetici con neuropatia periferica. Simile alla CIPN, la neuropatia diabetica presenta una distribuzione a guanto con una neuropatia sensoriale predominante. BoNT ha inoltre dimostrato di essere sicuro ed efficace se utilizzato specificamente in una coorte di pazienti affetti da carcinoma della testa, del collo e della mammella che hanno sviluppato dolore neuropatico post-chirurgico e post-radiazione. In questo studio, i pazienti affetti sono stati sottoposti a iniezioni intradermiche di BoNT che hanno portato a un miglioramento della scala VAS e delle impressioni cliniche globali del cambiamento (CGI-C). Insieme, questa evidenza suggerisce che le iniezioni intradermiche di BoNT sono efficaci nel trattamento del dolore neuropatico ed è sicuro per l'uso nella popolazione oncologica. Se la nostra ipotesi si rivelerà corretta, dimostreremo l'efficacia di BoNT per il trattamento della CIPN, consentendo migliori opzioni terapeutiche. Un effetto anti-iperalgesico dopo iniezioni intradermiche di BoNT è stato inoltre osservato nei ratti con neuropatia periferica indotta da Paclitaxel, suggerendo ancora una volta che BoNT sarà un trattamento efficace specificamente nella popolazione di pazienti CIPN.

Negli studi controllati, BoNT ha costantemente dimostrato un profilo minimo di effetti avversi. In genere, gli effetti avversi si verificano entro una settimana dall'iniezione di BoNT e sono transitori. Come con qualsiasi iniezione, possono essere associati dolore localizzato, infezione, sanguinamento. Una metanalisi di due studi che utilizzavano BoNT per il trattamento del dolore neuropatico diabetico ha concluso che non vi erano effetti avversi statisticamente significativi associati al trattamento con BoNT. Le iniezioni intradermiche per il trattamento dell'iperidrosi hanno l'approvazione della FDA e gli eventi avversi associati più comuni (3-10% dei pazienti adulti) sono stati dolore ed emorragia al sito di iniezione.

Lo scopo specifico di questo studio è determinare l'efficacia delle iniezioni intradermiche di INA per ridurre la neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia nei pazienti con carcinoma mammario sottoposti a chemioterapia a base di taxani. Ipotizziamo che il gruppo di trattamento che riceve iniezioni intradermiche di INA avrà punteggi della scala del dolore neuropatico (NPS) inferiori rispetto al gruppo di controllo che riceve iniezioni di soluzione salina.

1.0 Obiettivo

Lo scopo di questo studio è esaminare il cambiamento del dolore attraverso la scala del dolore neuropatico (NPS) in pazienti con neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN) dopo iniezioni intradermiche di IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA).

2.0 Progettazione sperimentale

Lo studio è uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Quaranta partecipanti allo studio saranno arruolati in questo studio e randomizzati in gruppi di controllo e sperimentali

1. I partecipanti allo studio saranno selezionati nelle cliniche del cancro al seno dei dottori. Chitambar e Kamaraju e altri fornitori di oncologia mammaria presso il Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospital per sintomi di dolore neuropatico di grado II (secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) ritenuti secondari alla chemioterapia.

2. I partecipanti allo studio interessati a proseguire lo studio saranno contattati telefonicamente da un membro del team di studio e verranno discussi i protocolli e il modulo di consenso. I partecipanti interessati saranno programmati per un appuntamento nell'unità di ricerca traslazionale (TRU) presso il Medical College of Wisconsin.

   un. Il TRU per adulti si trova all'interno dell'ospedale Froedtert ed è dedicato esclusivamente alla conduzione di ricerche sull'uomo. Le strutture includono attrezzature mediche di base, supporto infermieristico con personale completo, 5 sale esami e 3 sale procedure.

3. Il partecipante allo studio avrà l'opportunità di porre allo sperimentatore qualsiasi domanda possa avere. Successivamente, il modulo di consenso sarà firmato e una copia sarà consegnata al paziente.
4. Ai partecipanti allo studio verrà quindi rilasciato il questionario DN4, un questionario somministrato dal medico che ha un alto livello di sensibilità e specificità nel discriminare il dolore neuropatico. Un punteggio ≥4 rappresenta un probabile dolore neuropatico.
5. I partecipanti allo studio saranno quindi sottoposti a esami della velocità di conduzione nervosa (NCV) per confermare la diagnosi di neuropatia sensoriale. L'esame sarà amministrato dal medico PM&R o residente.
6. I partecipanti allo studio completeranno le valutazioni della scala del dolore neuropatico (NPS) al basale
7. I partecipanti allo studio completeranno la valutazione di base dell'impatto del dolore neuropatico sulla qualità della vita (NePIQoL).
8. I partecipanti allo studio divulgheranno e documenteranno l'attuale regime di farmaci antidolorifici. Ciò includerà farmaci programmati e prn assunti per il trattamento della neuropatia periferica indotta da chemioterapia, nonché farmaci programmati e prn utilizzati per il trattamento di altri dolori nocicettivi.
9. I partecipanti reclutati verranno quindi randomizzati in gruppi sperimentali vs gruppi di controllo

10. I partecipanti allo studio che soddisfano i criteri di inclusione saranno quindi sottoposti a iniezione intradermica di INA o placebo nelle mani o nei piedi bilaterali, a seconda della posizione del dolore neuropatico. Il medico iniettatore, Dr. Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) e il soggetto saranno ignari del contenuto dell'iniezione.

    1. INA verrà ricostituito con soluzione fisiologica normale priva di conservanti a una diluizione di 5 ml: 100 unità
    2. Il sito anatomico delle iniezioni (mani vs piedi) sarà determinato sulla base del rapporto del paziente sulla gravità del dolore e sull'impatto del dolore sulla qualità della vita.
    3. La gelatina di lidocaina al 2% verrà applicata come anestetico topico per 3 minuti al sito di iniezioni

    4. Il sito delle iniezioni verrà quindi accuratamente pulito con una soluzione antisettica di alcol al 75% e lasciato asciugare

       • I partecipanti allo studio sottoposti a iniezioni intradermiche di mani/piedi bilaterali riceveranno 50u INA (volume totale 2,5 ml) o un volume equivalente di soluzione fisiologica iniettata in ciascun arto, massimo 2 arti per soggetto.
       • INA o soluzione salina equivalente verrà iniettato attraverso la superficie palmare delle dita in uno schema a griglia che copre un totale di 25 siti per arto (0,1 ml/sito).
       • INA verrà iniettato attraverso la superficie dorsale dei piedi anche in uno schema a griglia che copre un totale di 25 siti per arto (0,1 ml/sito).
       • Le iniezioni verranno eseguite per via intradermica utilizzando un ago da 5/16 pollici e 32 g

2.1 Durata dello studio

• La durata di questo studio sarà di 6 mesi dopo l'intervento. 2.2 Responsabilità dei partecipanti allo studio
• I partecipanti allo studio dovranno partecipare a una visita clinica correlata alla ricerca per i test NCS

• I partecipanti allo studio dovranno partecipare a una visita clinica correlata alla ricerca per l'iniezione

  o Questa potrebbe essere la stessa visita dell'NCS

• Ai partecipanti allo studio verrà richiesto di rispondere a un sondaggio telefonico e/o RedCap in attesa della preferenza del partecipante.

2.3 Partecipanti allo studio

• Quaranta partecipanti allo studio saranno arruolati in questo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato e saranno raggruppati per metodo di trattamento: Sperimentale vs Controllo, come determinato da una tabella di randomizzazione
• I partecipanti allo studio avranno più di 18 anni, entrambi i sessi, tutte le etnie e attualmente con diagnosi di neuropatia periferica indotta da chemioterapia