Botuliinitoksiini A kemoterapian aiheuttaman perifeerisen neuropatian hoitoon

Kemoterapian aiheuttama perifeerinen neuropatia Kemoterapian aiheuttama perifeerinen neuropatia (CIPN) on syöpähoidon yleinen haittavaikutus, joka vaikuttaa yli puoleen kaikista kemoterapiaa saavista potilaista. CIPN ilmenee tyypillisesti symmetrisenä, pääasiassa sensorisena perifeerisenä neuropatiana, ja se on yleisin taksaaneissa, vinka-alkaloideissa ja/tai platinayhdisteissä. Taksaanit ovat mikrotubuluksia stabiloivia aineita, ja ne ovat tehokkaita monien kiinteiden elinten syöpien hoidossa, ja niitä käytetään usein ensimmäisenä linjana rintasyövän hoidossa. Taksaanit aiheuttavat perifeeristä neuropatiaa vahingoittamalla hermosoluja, häiritsemällä aksonikuljetusta ja aiheuttamalla laajalle levinneitä makrofagiaktivaatioita sekä periferiassa että selkäjuuren gangliossa (DRG) ja mikrogliaaktivaatiota selkäytimessä. CIPN:n ilmaantuvuus on korkea taksaanin annon jälkeen, ja se esiintyy usein ennen kuin potilaat ovat saaneet päätökseen määrätyn hoitojakson. Vakavissa tapauksissa se voi johtaa annoksen muutoksiin ja hoidon varhaiseen lopettamiseen, mikä vaikuttaa kokonaiseloonjäämiseen. Lisäksi sillä on osoitettu olevan syvällinen vaikutus elämänlaatuun, ja sen on havaittu korreloivan lisääntyneen väsymyksen, huonovointisuuden, lisääntyneen psyykkisen ahdistuksen ja huonomman hyvinvoinnin ja elämään tyytyväisyyden kanssa. Nykyiset hoitovaihtoehdot ovat riittämättömiä, ja hoitovaikutuksen koko ja annosta rajoittavat haittavaikutukset eivät ole optimaalisia. Erilaisia ​​hermostoa suojaavia hoito-ohjelmia on kokeiltu, mukaan lukien tiolien, neurotrofisten tekijöiden, antioksidanttien ja E-vitamiinin samanaikainen anto; mikään näistä lähestymistavoista ei kuitenkaan ole jatkuvasti tehokas perifeerisen neuropatian vähentämisessä.

Botuliinitoksiini (BoNT) Botuliinitoksiinia (BoNT) käytetään rutiininomaisesti monenlaisten sairauksien hoitoon, perinteisesti vähentämällä lihasten aktiivisuutta estämällä asetyylikoliinin vapautumista presynaptisesta hermopäätteestä. Viime aikoina on lisääntynyt ja lisääntynyt näyttöä botuliinitoksiinin käytöstä neuropaattisen kivun hoidossa, mukaan lukien postherpeettinen neuralgia, diabeettinen neuropatia, monimutkainen alueellinen kipuoireyhtymä, kolmoishermosärky, haamuraajojen kipu, selkäydinvamman aiheuttama neuropaattinen kipu, ja aivohalvauksen jälkeinen keskuskipu.

Mekanismi, jolla BoNT vaikuttaa neuropaattiseen kipuun, on riippumaton BoNT:n vaikutuksesta lihasten rentoutumiseen. On olemassa useita ehdotettuja mekanismeja, joilla BoNT vähentää neuropaattista kipua, jotka kaikki todennäköisesti myötävaikuttavat antinosiseptiiviseen vaikutukseen. Ensinnäkin on osoitettu, että BoNT estää sensoristen välittäjäaineiden, kuten substanssi P:n, kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin ja glutamaatin vapautumisen hermopäätteistä ääreishermopäätteisiin. Tämä ei ainoastaan ​​välitä suoraan kipua, vaan sen on myös osoitettu vähentävän tulehdusta. Lisäksi viimeaikaiset työt rottamallissa viittaavat siihen, että BoNT:n antinosiseptiivinen mekanismi voi osittain johtua TRPV1:n ilmentymisen vähenemisestä. TRPV1 on hyvin tunnettu kipureseptori, joka reagoi mekaanisiin, lämpö- ja kemiallisiin ärsykkeisiin, ja se ekspressoituu voimakkaasti DRG:ssä. BoNT:n on osoitettu osoittavan retrogradista aksonikuljetusta periferialta, joten vaikutuksia DRG:hen ja keskushermostoon ei voida jättää huomiotta, ja niillä on todennäköisesti rooli mekanismissa.

Äskettäin intradermaaliset BoNT-injektiot havaittiin tehokkaiksi diabeettisen perifeerisen neuropatian hoidossa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet visuaalisen analogisen asteikon (VAS) pisteytyksen alenemisen jalan dorsaaliseen osaan intradermaalisten BoNT-injektioiden jälkeen diabeetikoilla, joilla on perifeerinen neuropatia. Kuten CIPN, diabeettinen neuropatia esiintyy sukkahansikasjakaumana, jossa vallitsee sensorinen neuropatia. BoNT on lisäksi osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi, kun sitä käytetään erityisesti pää-, kaula- ja rintasyöpäpotilaiden ryhmässä, joille kehittyi leikkauksen ja säteilyn jälkeinen neuropaattinen kipu. Tässä tutkimuksessa sairastuneille potilaille annettiin intradermaaliset BoNT-injektiot, jotka johtivat VAS:n ja kliinisten globaalien muutosvaikutelmien (CGI-C) paranemiseen. Yhdessä nämä todisteet viittaavat siihen, että ihonsisäiset BoNT-injektiot ovat tehokkaita neuropaattisen kivun hoidossa ja ovat turvallisia käytettäväksi syöpäpopulaatiossa. Jos hypoteesimme osoittautuu oikeaksi, osoitamme BoNT:n tehokkuuden CIPN:n hoidossa, mikä mahdollistaa paremmat hoitovaihtoehdot. Antihyperalgeettinen vaikutus intradermaalisten BoNT-injektioiden jälkeen havaittiin lisäksi rotilla, joilla oli paklitakselin aiheuttama perifeerinen neuropatia, mikä viittaa jälleen siihen, että BoNT on tehokas hoito erityisesti CIPN-potilaspopulaatiossa.

Kontrolloiduissa tutkimuksissa BoNT on jatkuvasti osoittanut minimaalisen haittavaikutusprofiilin. Tyypillisesti haittavaikutukset ilmenevät viikon sisällä BoNT-injektiosta ja ovat ohimeneviä. Kuten kaikkiin injektioihin, paikallinen kipu, infektio tai verenvuoto voi liittyä. Kahden tutkimuksen metaanalyysi, jossa käytettiin BoNT:tä diabeettisen neuropaattisen kivun hoitoon, päätteli, että BoNT-hoitoon ei liittynyt tilastollisesti merkittäviä haittavaikutuksia. Ihonsisäisillä injektioilla liikahikoilun hoitoon on FDA:n hyväksyntä, ja yleisimmät haittatapahtumat (3–10 % aikuispotilaista) olivat pistoskohdan kipu ja verenvuoto.

Tämän tutkimuksen erityistavoitteena on määrittää ihonsisäisten INA-injektioiden tehokkuus kemoterapian aiheuttaman perifeerisen neuropatian vähentämisessä rintasyöpäpotilailla, jotka ovat saaneet taksaanipohjaista kemoterapiaa. Oletamme, että hoitoryhmällä, joka saa ihonsisäisiä INA-injektioita, on alhaisemmat neuropaattisen kivun asteikon (NPS) pisteet verrattuna kontrolliryhmään, joka saa suolaliuosta.

1.0 Tavoite

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia kivun muutosta neuropaattisen kipuasteikon (NPS) avulla potilailla, joilla on kemoterapian aiheuttama perifeerinen neuropatia (CIPN) ihonsisäisten IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA) injektioiden jälkeen.

2.0 Kokeellinen suunnittelu

Tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus. Neljäkymmentä tutkimuksen osallistujaa otetaan mukaan tähän tutkimukseen ja satunnaistetaan kontrolli-vs. kokeellisiin ryhmiin

1. Tutkimukseen osallistujat seulotaan Dr. Chitambar ja Kamaraju sekä muut rintasyöpätautien tarjoajat Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospitalissa asteen II neuropaattisen kivun oireiden vuoksi (yhteisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien [CTCAE] v5.0 mukaan) katsottiin olevan toissijaisia ​​kemoterapiaan verrattuna.

2. Tutkimusryhmän jäsen ottaa puhelimitse yhteyttä tutkimukseen osallistuviin, jotka ovat kiinnostuneita tutkimuksesta ja keskustellaan protokollista ja suostumuslomakkeesta. Kiinnostuneet osallistujat sovitaan Wisconsinin lääketieteellisen korkeakoulun translaatiotutkimuksen yksikköön (TRU).

   a. Aikuisten TRU sijaitsee Froedtertin sairaalassa ja on omistettu tiukasti ihmistutkimukseen. Palveluihin kuuluvat peruslääketieteelliset laitteet, täysin miehittynyt hoitotuki, 5 tutkimushuonetta ja 3 toimenpidehuonetta.

3. Tutkimukseen osallistujalla on mahdollisuus kysyä tutkijalta mahdollisia kysymyksiään. Tämän jälkeen suostumuslomake allekirjoitetaan ja kopio annetaan potilaalle.
4. Tutkimuksen osallistujille lähetetään sitten DN4-kyselylomake, kliinikkojen antama kyselylomake, jolla on korkea herkkyys ja spesifisyys neuropaattisen kivun erottamisessa. Pistemäärä ≥4 edustaa todennäköistä neuropaattista kipua.
5. Tämän jälkeen tutkimukseen osallistujille tehdään hermojohtamisnopeus (NCV) -tutkimukset sensorisen neuropatian diagnoosin vahvistamiseksi. Tutkimuksen suorittaa PM&R:n lääkäri tai asukas.
6. Tutkimukseen osallistujat suorittavat neuropaattisen kipuasteikon (NPS) perusarvioinnit
7. Tutkimukseen osallistujat suorittavat perustason neuropaattisen kivun vaikutuksen elämänlaatuun (NePIQoL) -arvioinnin
8. Tutkimukseen osallistujat paljastavat ja dokumentoivat nykyisen kipulääkitysohjelman. Näihin kuuluvat kemoterapian aiheuttaman perifeerisen neuropatian hoitoon otetut aikataululliset ja prn-lääkkeet sekä muun nosiseptiivisen kivun hoitoon käytettävät aikataulu- ja prn-lääkkeet.
9. Rekrytoidut osallistujat satunnaistetaan sitten kokeellisiin vs kontrolliryhmiin

10. Tutkimuksen osallistujille, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, annetaan sitten intradermaalinen INA- tai lumelääkeinjektio molemminpuolisiin käsiin tai jalkoihin neuropaattisen kivun sijainnista riippuen. Injektiolääkäri, tohtori Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) ja tutkittava sokeutuvat injektion sisällölle.

    1. INA liuotetaan säilöntäainevapaalla normaalilla suolaliuoksella laimennokseen 5 ml:100 yksikköä
    2. Anatominen pistoskohta (kädet vs. jalat) määritetään potilaan ilmoituksen perusteella kivun vaikeudesta ja kivun vaikutuksesta elämänlaatuun.
    3. 2 % lidokaiinihyytelöä levitetään paikallispuudutteena 3 minuutin ajan pistoskohtaan

    4. Pistoskohta puhdistetaan sitten perusteellisesti antiseptisellä 75-prosenttisella alkoholiliuoksella ja annetaan kuivua

       • Tutkimuksen osallistujat, joille annetaan ihonsisäisiä injektioita molemminpuolisiin käsiin/jaloihin, saavat 50 u INA:ta (kokonaistilavuus 2,5 ml) tai vastaavan tilavuuden normaalia suolaliuosta ruiskutettuna kuhunkin raajaan, enintään 2 raajaa kohdetta kohden.
       • INA:ta tai vastaavaa suolaliuosta ruiskutetaan sormien kämmenpinnalle ruudukkomaisen kuvion mukaisesti, joka kattaa yhteensä 25 kohtaa raajaa kohti (0,1 ml/kohta).
       • INA ruiskutetaan jalkojen selkäpinnan poikki myös ristikkomaisena kuviona, joka kattaa yhteensä 25 kohtaa raajaa kohti (0,1 ml/kohta).
       • Injektiot tehdään ihonsisäisesti 5/16 tuuman, 32 g:n neulalla

2.1 Tutkimuksen kesto

• Tämän tutkimuksen kesto on 6 kuukautta toimenpiteen jälkeen. 2.2 Tutkimukseen osallistujien velvollisuudet
• Tutkimukseen osallistujien on osallistuttava yhteen tutkimukseen liittyvään klinikkakäyntiin NCS-testausta varten

• Tutkimukseen osallistujien on osallistuttava yhteen tutkimukseen liittyvään klinikkakäyntiin injektiota varten

  o Tämä voi olla sama käynti kuin NCS:ssä

• Tutkimukseen osallistujia pyydetään vastaamaan puhelin- ja/tai RedCap-kyselyyn, kunnes osallistuja haluaa.

2.3 Tutkimukseen osallistujat

• Neljäkymmentä tutkimuksen osallistujaa otetaan mukaan tähän kaksoissokkoutettuun, satunnaistettuun, kontrolloituun tutkimukseen ja heidät ryhmitellään hoitomenetelmän mukaan: kokeellinen vs. kontrolli, satunnaistustaulukon perusteella.
• Tutkimukseen osallistujat ovat yli 18-vuotiaita, molempia sukupuolia, kaikkia etnisiä ryhmiä, ja heillä on tällä hetkellä diagnosoitu kemoterapian aiheuttama perifeerinen neuropatia