Botulotoxin A pro léčbu chemoterapií indukované periferní neuropatie

Chemoterapií indukovaná periferní neuropatie Periferní neuropatie indukovaná chemoterapií (CIPN) je běžný nežádoucí účinek léčby rakoviny, který postihuje více než polovinu všech pacientů, kteří dostávají chemoterapii. CIPN se typicky projevuje jako symetrická, převážně senzorická periferní neuropatie a je nejběžnější u taxanů, vinca-alkaloidů a/nebo sloučenin platiny. Taxany jsou činidla stabilizující mikrotubuly a jsou účinné při léčbě mnoha rakovin pevných orgánů, často používané jako terapie první volby při léčbě rakoviny prsu. Taxany způsobují periferní neuropatii tím, že poškozují neurony, narušují axonální transport a způsobují širokou aktivaci makrofágů jak na periferii, tak i v gangliu dorzálních kořenů (DRG) a mikrogliální aktivaci v míše. Výskyt CIPN je po podání taxanu vysoký a často se vyskytuje dříve, než pacienti dokončí předepsanou kúru. V závažných případech může vést k úpravě dávky a časnému ukončení léčby, což má za následek celkové přežití. Navíc bylo prokázáno, že má hluboký vliv na kvalitu života, přičemž bylo zjištěno, že koreluje se zvýšenou únavou, malátností, zvýšeným psychickým utrpením a menším pocitem pohody a spokojenosti se životem. Současné možnosti léčby jsou nedostatečné, se suboptimální velikostí účinku léčby a nežádoucími účinky omezujícími dávku. Byly zkoušeny různé neuroprotektivní režimy, včetně současného podávání thiolů, neurotrofních faktorů, antioxidantů a vitaminu E; žádný z těchto přístupů však není konzistentně účinný při snižování periferní neuropatie.

Botulotoxin (BoNT) Botulotoxin (BoNT) se běžně používá k léčbě široké škály poruch, tradičně snížením svalové aktivity inhibicí uvolňování acetylcholinu z presynaptického nervového zakončení. V poslední době přibývá a přibývá důkazů o použití botulotoxinu při léčbě neuropatické bolesti včetně postherpetické neuralgie, diabetické neuropatie, syndromu komplexní regionální bolesti, neuralgie trojklaného nervu, fantomové bolesti končetin, neuropatické bolesti vyvolané poraněním míchy, a centrální bolest po mrtvici.

Mechanismus, kterým BoNT ovlivňuje neuropatickou bolest, je nezávislý než účinek BoNT na svalovou relaxaci. Existuje několik navrhovaných mechanismů, kterými BoNT snižuje neuropatickou bolest, přičemž všechny pravděpodobně přispívají k antinociceptivnímu účinku. Za prvé, bylo prokázáno, že BoNT inhibuje uvolňování senzorických neurotransmiterů, jako je substance P, peptid související s genem kalcitoninu a glutamát z nervových zakončení do periferního nervového zakončení. To nejen přímo zprostředkovává bolest, ale také se ukázalo, že vede ke snížení zánětu. Nedávná práce na potkaním modelu navíc naznačuje, že antinociceptivní mechanismus BoNT může být částečně způsoben snížením exprese TRPV1. TRPV1 je dobře známý receptor bolesti, který reaguje na mechanické, tepelné a chemické podněty a je silně exprimován na DRG. Ukázalo se, že BoNT vykazuje retrográdní axonální transport z periferie, takže účinky na DRG a centrální nervový systém nelze přehlédnout a pravděpodobně hrají roli v mechanismu.

Nedávno bylo zjištěno, že intradermální injekce BoNT jsou účinné při léčbě diabetické periferní neuropatie. Více studií prokázalo snížení skóre vizuální analogové škály (VAS) po intradermálních injekcích BoNT na dorzální straně nohy u diabetických pacientů s periferní neuropatií. Podobně jako u CIPN se diabetická neuropatie projevuje v distribuci punčochy-rukavice s převládající senzorickou neuropatií. Kromě toho bylo prokázáno, že BoNT je bezpečný a účinný, je-li používán specificky u kohorty pacientů s rakovinou hlavy, krku a prsu, u kterých se rozvinula pooperační a postradiační neuropatická bolest. V této studii podstoupili postižení pacienti intradermální injekce BoNT, které vedly ke zlepšení VAS a škály klinických globálních dojmů změny (CGI-C). Tyto důkazy společně naznačují, že intradermální injekce BoNT jsou účinné při léčbě neuropatické bolesti a jsou bezpečné pro použití u populace s rakovinou. Pokud se naše hypotéza ukáže jako správná, prokážeme účinnost BoNT pro léčbu CIPN, což umožní lepší možnosti léčby. Antihyperalgetický účinek po intradermálních injekcích BoNT byl navíc pozorován u potkanů ​​s periferní neuropatií vyvolanou paklitaxelem, což opět naznačuje, že BoNT bude účinnou léčbou specificky v populaci pacientů s CIPN.

V kontrolovaných studiích BoNT trvale prokázal minimální profil nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky se obvykle objevují během jednoho týdne po injekci BoNT a jsou přechodné. Jako u každé injekce může být spojena lokalizovaná bolest, infekce, krvácení. Metaanalýza dvou studií používajících BoNT k léčbě diabetické neuropatické bolesti dospěla k závěru, že neexistují žádné statisticky významné nežádoucí účinky spojené s léčbou BoNT. Intradermální injekce pro léčbu hyperhidrózy mají schválení FDA a nejčastějšími nežádoucími účinky (3-10 % dospělých pacientů) byly bolest v místě vpichu a krvácení.

Specifickým cílem této studie je určit účinnost intradermálních injekcí INA ke snížení periferní neuropatie vyvolané chemoterapií u pacientek s rakovinou prsu, které podstoupily chemoterapii na bázi taxanu. Předpokládáme, že léčebná skupina, která dostává intradermální injekce INA, bude mít nižší skóre stupnice neuropatické bolesti (NPS) ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává injekce fyziologického roztoku.

1.0 Cíl

Účelem této studie je zkoumat změnu bolesti prostřednictvím škály neuropatické bolesti (NPS) u pacientů s periferní neuropatií vyvolanou chemoterapií (CIPN) po intradermálních injekcích IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA).

2.0 Experimentální design

Studie je prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Do této studie bude zahrnuto čtyřicet účastníků studie a randomizováni do kontrolních vs. experimentálních skupin

1. Účastníci studie budou vyšetřeni v klinikách rakoviny prsu Dr. Chitambar a Kamaraju a další poskytovatelé onkologie prsu na Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospital pro symptomy neuropatické bolesti II. stupně (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0), které byly považovány za sekundární k chemoterapii.

2. Účastníci studie, kteří mají zájem o pokračování studie, budou telefonicky kontaktováni členem studijního týmu a budou projednány protokoly a formulář souhlasu. Účastníci, kteří mají zájem, budou naplánováni na schůzku v oddělení translačního výzkumu (TRU) na Medical College of Wisconsin.

   A. Dospělá TRU se nachází v nemocnici Froedtert a věnuje se výhradně provádění výzkumu na lidech. Vybavení zahrnuje základní lékařské vybavení, plně obsazenou ošetřovatelskou podporu, 5 vyšetřovacích místností a 3 procedurální místnosti.

3. Účastník studie bude mít příležitost zeptat se zkoušejícího na jakékoli otázky, které mohou mít. Následně bude podepsán formulář souhlasu a kopie bude předána pacientovi.
4. Účastníkům studie bude poté vydán dotazník DN4, dotazník administrovaný klinickým lékařem, který má vysokou úroveň senzitivity a specificity při rozlišování neuropatické bolesti. Skóre ≥4 představuje pravděpodobnou neuropatickou bolest.
5. Účastníci studie pak podstoupí vyšetření rychlosti nervového vedení (NCV), aby potvrdili diagnózu senzorické neuropatie. Zkoušku bude provádět lékař nebo rezident PM&R.
6. Účastníci studie dokončí hodnocení základní škály neuropatické bolesti (NPS).
7. Účastníci studie dokončí základní hodnocení dopadu neuropatické bolesti na kvalitu života (NePIQoL)
8. Účastníci studie zveřejní a zdokumentují aktuální režim léčby bolesti. To bude zahrnovat plánované a prn léky užívané k léčbě chemoterapií indukované periferní neuropatie, stejně jako plánované a prn léky používané k léčbě jiné nociceptivní bolesti.
9. Naverbovaní účastníci budou poté náhodně rozděleni do experimentálních vs kontrolních skupin

10. Účastníci studie, kteří splňují kritéria pro zařazení, pak podstoupí intradermální injekci INA nebo placeba do bilaterálních rukou nebo nohou, v závislosti na lokalizaci neuropatické bolesti. Injekční lékař, Dr. Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) a subjekt budou zaslepeni vůči obsahu injekce.

    1. INA bude rekonstituována normálním fyziologickým roztokem bez konzervačních látek na ředění 5 ml: 100 jednotek
    2. Anatomické místo vpichu (ruce vs. nohy) bude určeno na základě zprávy pacienta o závažnosti bolesti a dopadu bolesti na kvalitu života.
    3. 2% lidokainové želé bude aplikováno jako lokální anestetikum po dobu 3 minut na místo vpichu

    4. Místo vpichu se poté důkladně očistí antiseptickým roztokem 75% alkoholu a nechá se oschnout

       • Účastníci studie, kteří podstupují intradermální injekce do oboustranných rukou/noh, obdrží 50u INA (celkový objem 2,5 ml) nebo ekvivalentní objem normálního fyziologického roztoku vstříknutý do každé končetiny, maximálně 2 končetiny na subjekt.
       • INA nebo ekvivalent fyziologického roztoku bude injikován přes palmární povrch prstů v mřížkovém vzoru pokrývajícím celkem 25 míst na končetinu (0,1 ml/místo).
       • INA bude injikována přes dorzální povrch chodidel také v mřížkovém vzoru pokrývajícím celkem 25 míst na končetinu (0,1 ml/místo).
       • Injekce se budou provádět intradermálně pomocí jehly 5/16 palce, 32 g

2.1 Doba trvání studie

• Doba trvání této studie bude 6 měsíců po intervenci. 2.2 Odpovědnosti účastníků studie
• Účastníci studie se budou muset zúčastnit jedné klinické návštěvy související s výzkumem za účelem testování NCS

• Účastníci studie se budou muset zúčastnit jedné klinické návštěvy související s výzkumem kvůli injekci

  o Může se jednat o stejnou návštěvu jako u NCS

• Účastníci studie budou požádáni, aby odpověděli na telefonický a/nebo RedCap průzkum v závislosti na preferenci účastníka.

2.3 Účastníci studie

• Do této dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované studie bude zařazeno 40 účastníků studie a budou seskupeni podle léčebné metody: Experimentální vs. Kontrolní, jak je určeno randomizační tabulkou.
• Účastníci studie budou starší 18 let, obou pohlaví, všech etnických skupin a v současné době jim bude diagnostikována periferní neuropatie vyvolaná chemoterapií