Botulinumtoksin A til behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati

Kemoterapi-induceret perifer neuropati Kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) er en almindelig bivirkning af cancerterapi, der påvirker over halvdelen af ​​alle patienter, der får kemoterapi. CIPN manifesterer sig typisk som en symmetrisk, overvejende sensorisk perifer neuropati, og er mest almindelig i taxaner, vinca-alkaloider og/eller platinforbindelser. Taxaner er mikrotubulistabiliserende midler og er effektive i behandlingen af ​​mange faste organkræftformer, ofte brugt som førstelinjebehandling i behandlingen af ​​brystkræft. Taxaner forårsager perifer neuropati ved at skade neuroner, forstyrre axonal transport og forårsage udbredt makrofagaktivering både i periferien såvel som ved dorsale rodganglion (DRG) og mikroglial aktivering i rygmarven. Forekomsten af ​​CIPN er høj efter administration af taxan og forekommer ofte før patienterne har gennemført det ordinerede forløb. I alvorlige tilfælde kan det føre til dosisændringer og tidlig behandlingsophør, hvilket påvirker den samlede overlevelse. Derudover har det vist sig at have en dybtgående effekt på livskvaliteten, og det har vist sig at hænge sammen med øget træthed, utilpashed, øget psykisk lidelse og en mindre følelse af velvære og tilfredshed med livet. De nuværende behandlingsmuligheder er utilstrækkelige med suboptimal behandlingseffektstørrelse og dosisbegrænsende bivirkninger. Forskellige neurobeskyttende regimer er blevet afprøvet, herunder samtidig administration af thioler, neurotrofiske faktorer, antioxidanter og vitamin E; ingen af ​​disse fremgangsmåder er imidlertid konsekvent effektive til at reducere perifer neuropati.

Botulinumtoksin (BoNT) Botulinumtoksin (BoNT) bruges rutinemæssigt til at behandle en lang række lidelser, traditionelt ved at reducere muskelaktiviteten ved at hæmme frigivelsen af ​​acetylcholin fra den præsynaptiske nerveterminal. Der har for nylig været en stigning og voksende mængde af beviser for brugen af ​​botulinumtoksin til behandling af neuropatisk smerte, herunder postherpetisk neuralgi, diabetisk neuropati, komplekst regionalt smertesyndrom, trigeminusneuralgi, fantomsmerter i lemmer, rygmarvsskade-induceret neuropatisk smerte, og centrale smerter efter slagtilfælde.

Mekanismen, hvorved BoNT påvirker neuropatisk smerte, er uafhængig end effekten af ​​BoNT på muskelafslapning. Der er flere foreslåede mekanismer, hvorved BoNT reducerer neuropatisk smerte, som alle sandsynligvis bidrager til den antinociceptive effekt. For det første er det blevet vist, at BoNT hæmmer frigivelsen af ​​sensoriske neurotransmittere såsom substans P, calcitoningenrelateret peptid og glutamat fra nerveender ind i den perifere nerveterminal. Dette medierer ikke kun direkte smerte, men har også vist sig at resultere i nedsat inflammation. Derudover tyder nyere arbejde i rottemodellen på, at den antinociceptive mekanisme af BoNT delvist kan skyldes en reduktion af TRPV1-ekspression. TRPV1 er en velkendt smertereceptor, som reagerer på mekaniske, termiske og kemiske stimuli, er stærkt udtrykt på DRG. BoNT har vist sig at udvise retrograd aksonal transport fra periferien, så effekter på DRG og centralnervesystemet kan ikke overses og spiller sandsynligvis en rolle i mekanismen.

For nylig blev intradermale BoNT-injektioner fundet effektive til behandling af diabetisk perifer neuropati. Flere undersøgelser har vist en reduktion i Visual Analog Scale (VAS)-score efter intradermale BoNT-injektioner på det dorsale aspekt af foden hos diabetespatienter med perifer neuropati. I lighed med CIPN optræder diabetisk neuropati i en strømpehandske-fordeling med en overvejende sensorisk neuropati. BoNT har desuden vist sig at være sikkert og effektivt, når det bruges specifikt i en gruppe af hoved-, nakke- og brystkræftpatienter, som udviklede neuropatisk smerte efter kirurgi og efter stråling. I denne undersøgelse gennemgik de berørte patienter intradermale BoNT-injektioner, hvilket resulterede i en forbedring af VAS og kliniske globale indtryk af forandring (CGI-C) skalaer. Sammen tyder disse beviser på, at intradermale BoNT-injektioner er effektive i behandlingen af ​​neuropatisk smerte og er sikre til brug i cancerpopulationen. Hvis vores hypotese viser sig at være korrekt, vil vi demonstrere effektiviteten af ​​BoNT til behandling af CIPN, hvilket giver mulighed for forbedrede behandlingsmuligheder. En antihyperalgetisk effekt efter intradermale BoNT-injektioner blev desuden observeret hos rotter med Paclitaxel-induceret perifer neuropati, hvilket igen tyder på, at BoNT vil være en effektiv behandling specifikt i CIPN-patientpopulationen.

I kontrollerede undersøgelser har BoNT konsekvent vist en minimal bivirkningsprofil. Typisk forekommer bivirkninger inden for en uge efter BoNT-injektion og er forbigående. Som med enhver injektion kan lokaliseret smerte, infektion, blødning være forbundet. En metaanalyse af to undersøgelser med brug af BoNT til behandling af diabetisk neuropatisk smerte konkluderede, at der ikke var nogen statistisk signifikante bivirkninger forbundet med BoNT-behandling. Intradermale injektioner til behandling af hyperhidrose har FDA-godkendelse, og de mest almindelige bivirkninger forbundet (3-10 % af voksne patienter) var smerter og blødninger på injektionsstedet.

Det specifikke formål med denne undersøgelse er at bestemme effektiviteten af ​​intradermale INA-injektioner til at reducere kemoterapi-induceret perifer neuropati hos brystkræftpatienter, som har gennemgået taxan-baseret kemoterapi. Vi antager, at behandlingsgruppen, der modtager intradermale INA-injektioner, vil have lavere neuropatisk smerteskala (NPS)-score sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager saltvandsinjektioner.

1.0 Målsætning

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge ændringen i smerte via den neuropatiske smerteskala (NPS) hos patienter med kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) efter intradermale IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA) injektioner.

2.0 Eksperimentelt design

Studiet er et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet placebokontrolleret studie. Fyrre undersøgelsesdeltagere vil blive tilmeldt denne undersøgelse og randomiseret i kontrol- vs. eksperimentelle grupper

1. Studiedeltagere vil blive screenet i brystkræftklinikker hos Dr. Chitambar og Kamaraju og andre brystonkologiske udbydere på Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospital for symptomer på grad II neuropatisk smerte (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) menes sekundært til kemoterapi.

2. Studiedeltagere, der er interesserede i at forfølge undersøgelsen, vil blive kontaktet telefonisk af et studieteammedlem, og protokollerne og samtykkeformularen vil blive diskuteret. Interesserede deltagere vil blive planlagt til en aftale i den translationelle forskningsenhed (TRU) på Medical College of Wisconsin.

   en. Den voksne TRU er placeret på Froedtert Hospital og er dedikeret strengt til at udføre menneskelig forskning. Faciliteterne omfatter grundlæggende medicinsk udstyr, fuldt bemandet sygepleje, 5 eksamenslokaler og 3 procedurerum.

3. Undersøgelsesdeltageren vil have mulighed for at stille investigatoren om eventuelle spørgsmål, de måtte have. Herefter underskrives samtykkeerklæringen, og en kopi vil blive givet til patienten.
4. Undersøgelsesdeltagere vil derefter få udstedt DN4-spørgeskemaet, et spørgeskema administreret af en kliniker, som har et højt niveau af sensitivitet og specificitet til at skelne mellem neuropatisk smerte. En score ≥4 repræsenterer sandsynlig neuropatisk smerte.
5. Undersøgelsesdeltagere vil derefter gennemgå nerveledningshastighedsundersøgelser (NCV) for at bekræfte diagnosen sensorisk neuropati. Eksamen vil blive administreret af PM&R-læge eller beboer.
6. Studiedeltagere vil gennemføre baseline neuropatisk smerteskala (NPS) vurderinger
7. Undersøgelsesdeltagere vil gennemføre baseline vurdering af neuropatisk smertepåvirkning på livskvalitet (NePIQoL)
8. Undersøgelsesdeltagere vil afsløre og dokumentere det aktuelle smertestillende regime. Dette vil omfatte planlagte og prn-medicin, der tages til behandling af kemoterapi-induceret perifer neuropati samt planlagte og prn-medicin, der anvendes til behandling af andre nociceptive smerter.
9. Rekrutterede deltagere vil derefter blive randomiseret til eksperimentelle vs kontrolgrupper

10. Undersøgelsesdeltagere, der opfylder inklusionskriterierne, vil derefter gennemgå en intradermal injektion af INA eller placebo i de bilaterale hænder eller fødder, afhængigt af placeringen af ​​den neuropatiske smerte. Den injektionslæge, Dr. Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) og forsøgspersonen vil blive blindet for indholdet af injektionen.

    1. INA vil blive rekonstitueret med konserveringsmiddelfrit normalt saltvand til en fortynding på 5mL:100 enheder
    2. Det anatomiske injektionssted (hænder vs fødder) vil blive bestemt ud fra patientrapporten om smertens sværhedsgrad og smertens indvirkning på livskvaliteten.
    3. 2% lidokain gelé vil blive påført som et lokalt bedøvelsesmiddel i 3 minutter på injektionsstedet

    4. Injektionsstedet vil derefter blive grundigt rengjort med antiseptisk opløsning af 75 % alkohol og lov til at tørre

       • Studiedeltagere, der gennemgår intradermale injektioner af bilaterale hænder/fødder, vil modtage 50u INA (samlet volumen 2,5 ml) eller tilsvarende volumen normalt saltvand injiceret i hver lem, maks. 2 lemmer pr. forsøgsperson.
       • INA eller saltvandsækvivalent vil blive injiceret hen over håndfladen af ​​cifrene i et gitterlignende mønster, der dækker i alt 25 steder pr. lem (0,1 ml/sted).
       • INA vil blive injiceret hen over den dorsale overflade af fødderne også i et gitterlignende mønster, der dækker i alt 25 steder pr. lem (0,1 ml/sted).
       • Injektioner vil blive udført intradermalt ved hjælp af en 5/16-tommer, 32-g nål

2.1 Studievarighed

• Varigheden af ​​denne undersøgelse vil være 6 måneder efter intervention. 2.2 Undersøgelsesdeltageres ansvar
• Studiedeltagere skal deltage i et forskningsrelateret klinikbesøg til NCS-testning

• Studiedeltagere skal deltage i ét forskningsrelateret klinikbesøg til injektion

  o Dette kan være det samme besøg som NCS

• Undersøgelsesdeltagere vil blive bedt om at besvare en telefon- og/eller RedCap-undersøgelse i afventning af deltagerens præference.

2.3 Studiedeltagere

• Fyrre undersøgelsesdeltagere vil blive tilmeldt dette dobbeltblindede, randomiserede, kontrollerede forsøg, og de vil blive grupperet efter behandlingsmetode: Eksperimentel vs. kontrol, som bestemt af en randomiseringstabel
• Studiedeltagere vil være over 18 år, begge køn, alle etniciteter og i øjeblikket diagnosticeret med kemoterapi-induceret perifer neuropati