Toxina botulínica A para el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia

Neuropatía periférica inducida por quimioterapia La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN, por sus siglas en inglés) es un efecto adverso común de la terapia contra el cáncer y afecta a más de la mitad de todos los pacientes que reciben quimioterapia. La CIPN típicamente se manifiesta como una neuropatía periférica predominantemente sensorial y simétrica, y es más común en taxanos, alcaloides de la vinca y/o compuestos de platino. Los taxanos son agentes estabilizadores de microtúbulos y son efectivos en el tratamiento de muchos cánceres de órganos sólidos, a menudo utilizados como terapia de primera línea en el tratamiento del cáncer de mama. Los taxanos causan neuropatía periférica al dañar las neuronas, interrumpiendo el transporte axonal y provocando una activación de macrófagos generalizada tanto en la periferia como en el ganglio de la raíz dorsal (GRD) y activación microglial en la médula espinal. La incidencia de CIPN es alta después de la administración de taxanos y, a menudo, ocurre antes de que los pacientes hayan completado el ciclo prescrito. En casos severos, puede conducir a modificaciones de la dosis y la interrupción temprana del tratamiento, lo que afecta la supervivencia general. Además, se ha demostrado que tiene un efecto profundo en la calidad de vida, que se correlaciona con un aumento de la fatiga, el malestar general, un aumento de la angustia psicológica y una menor sensación de bienestar y satisfacción con la vida. Las opciones de tratamiento actuales son inadecuadas, con un tamaño del efecto del tratamiento subóptimo y efectos adversos que limitan la dosis. Se han probado varios regímenes neuroprotectores, incluida la administración conjunta de tioles, factores neurotróficos, antioxidantes y vitamina E; sin embargo, ninguno de estos enfoques es consistentemente efectivo para reducir la neuropatía periférica.

Toxina botulínica (NTBo) La toxina botulínica (NTBo) se usa habitualmente para tratar una amplia variedad de trastornos, tradicionalmente al disminuir la actividad muscular mediante la inhibición de la liberación de acetilcolina de la terminal nerviosa presináptica. Ha habido un aumento reciente y un creciente cuerpo de evidencia para el uso de la toxina botulínica en el tratamiento del dolor neuropático, incluida la neuralgia posherpética, la neuropatía diabética, el síndrome de dolor regional complejo, la neuralgia del trigémino, el dolor del miembro fantasma, el dolor neuropático inducido por lesión de la médula espinal, y dolor central posterior al accidente cerebrovascular.

El mecanismo por el cual BoNT produce dolor neuropático es independiente del efecto de BoNT sobre la relajación muscular. Hay varios mecanismos propuestos por los cuales la BoNT disminuye el dolor neuropático, todos los cuales probablemente contribuyan al efecto antinociceptivo. En primer lugar, se ha demostrado que la BoNT inhibe la liberación de neurotransmisores sensoriales como la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y el glutamato desde las terminaciones nerviosas hacia la terminal nerviosa periférica. Esto no solo media directamente el dolor, sino que también se ha demostrado que reduce la inflamación. Además, un trabajo reciente en el modelo de rata sugiere que el mecanismo antinociceptivo de BoNT puede deberse en parte a una reducción de la expresión de TRPV1. TRPV1 es un conocido receptor del dolor que responde a estímulos mecánicos, térmicos y químicos, se expresa fuertemente en el DRG. Se ha demostrado que BoNT exhibe transporte axonal retrógrado desde la periferia, por lo que los efectos sobre el GRD y el sistema nervioso central no pueden pasarse por alto y es probable que desempeñen un papel en el mecanismo.

Recientemente, se descubrió que las inyecciones intradérmicas de BoNT son eficaces en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética. Múltiples estudios han demostrado una reducción en las puntuaciones de la escala analógica visual (VAS) después de las inyecciones intradérmicas de BoNT en la cara dorsal del pie en pacientes diabéticos con neuropatía periférica. De manera similar a la CIPN, la neuropatía diabética se presenta en una distribución en calcetín-guante con una neuropatía sensorial predominante. Además, se ha demostrado que la BoNT es segura y eficaz cuando se usa específicamente en una cohorte de pacientes con cáncer de cabeza, cuello y mama que desarrollaron dolor neuropático posquirúrgico y posradiación. En este estudio, los pacientes afectados se sometieron a inyecciones intradérmicas de BoNT que dieron como resultado una mejoría en la EVA y en las escalas de impresiones clínicas globales de cambio (CGI-C). En conjunto, esta evidencia sugiere que las inyecciones intradérmicas de BoNT son eficaces en el tratamiento del dolor neuropático y son seguras para su uso en la población con cáncer. Si nuestra hipótesis resulta correcta, demostraremos la eficacia de BoNT para el tratamiento de CIPN, lo que permitirá mejores opciones de tratamiento. Además, se observó un efecto antihiperalgésico después de las inyecciones intradérmicas de BoNT en ratas con neuropatía periférica inducida por paclitaxel, lo que nuevamente sugiere que BoNT será un tratamiento eficaz específicamente en la población de pacientes con CIPN.

En estudios controlados, BoNT ha demostrado consistentemente un perfil mínimo de efectos adversos. Por lo general, los efectos adversos ocurren dentro de la semana posterior a la inyección de BoNT y son transitorios. Como con cualquier inyección, se puede asociar dolor localizado, infección, sangrado. Un metanálisis de dos estudios que utilizaron BoNT para el tratamiento del dolor neuropático diabético concluyó que no hubo efectos adversos estadísticamente significativos asociados con el tratamiento con BoNT. Las inyecciones intradérmicas para el tratamiento de la hiperhidrosis cuentan con la aprobación de la FDA, y los eventos adversos más comunes asociados (3-10 % de los pacientes adultos) fueron dolor en el lugar de la inyección y hemorragia.

El objetivo específico de este estudio es determinar la eficacia de las inyecciones intradérmicas de INA para reducir la neuropatía periférica inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer de mama que han recibido quimioterapia basada en taxanos. Nuestra hipótesis es que el grupo de tratamiento que recibe inyecciones intradérmicas de INA tendrá puntuaciones más bajas en la escala de dolor neuropático (NPS) en comparación con el grupo de control que recibe inyecciones de solución salina.

1.0 Objetivo

El propósito de este estudio es examinar el cambio en el dolor a través de la escala de dolor neuropático (NPS) en pacientes con neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) luego de inyecciones intradérmicas de IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA).

2.0 Diseño Experimental

El estudio es un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Cuarenta participantes del estudio se inscribirán en este estudio y se distribuirán aleatoriamente en grupos de control frente a grupos experimentales.

1. Los participantes del estudio serán examinados en las clínicas de cáncer de mama de los Dres. Chitambar y Kamaraju y otros proveedores de oncología mamaria en el Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospital para síntomas de dolor neuropático de grado II (según los Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] v5.0) considerados secundarios a la quimioterapia.

2. Los participantes del estudio interesados ​​en continuar con el estudio serán contactados por teléfono por un miembro del equipo del estudio y se analizarán los protocolos y el formulario de consentimiento. A los participantes interesados ​​se les programará una cita en la unidad de investigación traslacional (TRU) en el Medical College of Wisconsin.

   una. La TRU para adultos se encuentra dentro del Hospital Froedtert y se dedica estrictamente a realizar investigaciones en humanos. Las instalaciones incluyen equipo médico básico, apoyo de enfermería con todo el personal, 5 salas de examen y 3 salas de procedimientos.

3. El participante del estudio tendrá la oportunidad de preguntarle al investigador sobre cualquier duda que pueda tener. A continuación, se firmará el formulario de consentimiento y se entregará una copia al paciente.
4. Luego, a los participantes del estudio se les entregará el cuestionario DN4, un cuestionario administrado por un médico que tiene un alto nivel de sensibilidad y especificidad para discriminar el dolor neuropático. Una puntuación ≥4 representa dolor neuropático probable.
5. Luego, los participantes del estudio se someterán a exámenes de velocidad de conducción nerviosa (NCV) para confirmar el diagnóstico de neuropatía sensorial. El examen será administrado por un médico o residente de PM&R.
6. Los participantes del estudio completarán las evaluaciones de escala de dolor neuropático (NPS) de referencia
7. Los participantes del estudio completarán la evaluación inicial del impacto del dolor neuropático en la calidad de vida (NePIQoL)
8. Los participantes del estudio divulgarán y documentarán el régimen actual de medicamentos para el dolor. Esto incluirá medicamentos programados y prn tomados para el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia, así como medicamentos programados y prn utilizados para el tratamiento de otros dolores nociceptivos.
9. Los participantes reclutados luego serán asignados aleatoriamente a grupos Experimental vs Control

10. Los participantes del estudio que cumplan con los criterios de inclusión recibirán una inyección intradérmica de INA o un placebo en las manos o los pies bilaterales, según la ubicación del dolor neuropático. El médico inyectador, Dr. Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) y el sujeto estarán cegados al contenido de la inyección.

    1. INA se reconstituirá con solución salina normal sin conservantes a una dilución de 5 ml:100 unidades
    2. El lugar anatómico de las inyecciones (manos frente a pies) se determinará en función del informe del paciente sobre la gravedad del dolor y el impacto del dolor en la calidad de vida.
    3. Se aplicará gelatina de lidocaína al 2% como anestésico tópico durante 3 minutos en el lugar de las inyecciones.

    4. Luego, el lugar de las inyecciones se limpiará a fondo con una solución antiséptica de alcohol al 75 % y se dejará secar.

       • Los participantes del estudio que se sometan a inyecciones intradérmicas de manos/pies bilaterales recibirán 50 u de INA (volumen total de 2,5 ml) o un volumen equivalente de solución salina normal inyectada en cada extremidad, máximo 2 extremidades por sujeto.
       • Se inyectará INA o el equivalente de solución salina en la superficie palmar de los dedos en un patrón similar a una cuadrícula que cubre un total de 25 sitios por extremidad (0,1 ml/sitio).
       • INA se inyectará en la superficie dorsal de los pies también en un patrón similar a una cuadrícula que cubre un total de 25 sitios por extremidad (0,1 ml/sitio).
       • Las inyecciones se realizarán por vía intradérmica con una aguja de 32 g y 5/16 de pulgada.

2.1 Duración del estudio

• La duración de este estudio será de 6 meses después de la intervención. 2.2 Responsabilidades de los participantes del estudio
• Los participantes del estudio deberán asistir a una visita clínica relacionada con la investigación para la prueba de NCS

• Los participantes del estudio deberán asistir a una visita clínica relacionada con la investigación para la inyección

  o Esta puede ser la misma visita que el NCS

• Se solicitará a los participantes del estudio que respondan una encuesta telefónica y/o RedCap dependiendo de la preferencia del participante.

2.3 Participantes del estudio

• Cuarenta participantes del estudio se inscribirán en este ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado y se agruparán por método de tratamiento: Experimental vs. Control, según lo determine una tabla de aleatorización.
• Los participantes del estudio serán mayores de 18 años, de ambos sexos, de todas las etnias y actualmente con un diagnóstico de neuropatía periférica inducida por quimioterapia.