Toxina Botulínica A para o Tratamento da Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia

Neuropatia periférica induzida por quimioterapia A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN) é um efeito adverso comum da terapia do câncer, afetando mais da metade de todos os pacientes que recebem quimioterapia. A NPIQ geralmente se manifesta como uma neuropatia periférica sensorial predominantemente simétrica e é mais comum em taxanos, vinca-alcaloides e/ou compostos de platina. Os taxanos são agentes estabilizadores de microtúbulos e são eficazes no tratamento de muitos cânceres de órgãos sólidos, frequentemente usados ​​como terapia de primeira linha no tratamento do câncer de mama. Os taxanos causam neuropatia periférica ferindo neurônios, interrompendo o transporte axonal e causando ampla ativação de macrófagos tanto na periferia quanto no gânglio da raiz dorsal (DRG) e ativação microglial na medula espinhal. A incidência de NPIQ é alta após a administração de taxano e geralmente ocorre antes que os pacientes concluam o tratamento prescrito. Em casos graves, pode levar a modificações de dose e descontinuação precoce do tratamento, afetando a sobrevida geral. Além disso, demonstrou ter um efeito profundo na qualidade de vida, correlacionado com aumento da fadiga, mal-estar, aumento do sofrimento psicológico e menor sensação de bem-estar e satisfação com a vida. As opções de tratamento atuais são inadequadas, com tamanho de efeito de tratamento abaixo do ideal e efeitos adversos limitantes de dose. Vários esquemas neuroprotetores foram testados, incluindo a coadministração de tióis, fatores neurotróficos, antioxidantes e vitamina E; no entanto, nenhuma dessas abordagens é consistentemente eficaz na redução da neuropatia periférica.

Toxina botulínica (BoNT) A toxina botulínica (BoNT) é usada rotineiramente para tratar uma ampla variedade de distúrbios, tradicionalmente diminuindo a atividade muscular por meio da inibição da liberação de acetilcolina do terminal nervoso pré-sináptico. Houve um aumento recente e crescente corpo de evidências para o uso de toxina botulínica no tratamento da dor neuropática, incluindo neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, síndrome de dor regional complexa, neuralgia do trigêmeo, dor do membro fantasma, dor neuropática induzida por lesão da medula espinhal, e dor central pós-AVC.

O mecanismo pelo qual a BoNT afeta a dor neuropática é independente do efeito da BoNT no relaxamento muscular. Existem vários mecanismos propostos pelos quais BoNT diminui a dor neuropática, os quais provavelmente contribuem para o efeito antinociceptivo. Primeiro, foi demonstrado que a BoNT inibe a liberação de neurotransmissores sensoriais, como substância P, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina e glutamato, das terminações nervosas para o terminal nervoso periférico. Isso não apenas medeia diretamente a dor, mas também demonstrou resultar em diminuição da inflamação. Além disso, trabalhos recentes no modelo de rato sugerem que o mecanismo antinociceptivo da BoNT pode ser em parte devido a uma redução da expressão de TRPV1. TRPV1 é um receptor de dor bem conhecido que responde a estímulos mecânicos, térmicos e químicos, é fortemente expresso no DRG. Demonstrou-se que a BoNT exibe transporte axonal retrógrado da periferia, portanto, os efeitos no DRG e no sistema nervoso central não podem ser negligenciados e provavelmente desempenham um papel no mecanismo.

Recentemente, injeções intradérmicas de BoNT foram consideradas eficazes no tratamento da neuropatia periférica diabética. Vários estudos demonstraram uma redução nos escores da Escala Visual Analógica (VAS) após injeções intradérmicas de BoNT no aspecto dorsal do pé em pacientes diabéticos com neuropatia periférica. Semelhante ao NPIQ, a neuropatia diabética se apresenta em uma distribuição em meia-luva com uma neuropatia sensorial predominante. Além disso, a BoNT provou ser segura e eficaz quando usada especificamente em uma coorte de pacientes com câncer de cabeça, pescoço e mama que desenvolveram dor neuropática pós-cirúrgica e pós-radiação. Neste estudo, os pacientes afetados foram submetidos a injeções intradérmicas de BoNT, que resultaram em melhora nas escalas VAS e impressões clínicas globais de mudança (CGI-C). Juntas, essas evidências sugerem que as injeções intradérmicas de BoNT são eficazes no tratamento da dor neuropática e seguras para uso na população com câncer. Se nossa hipótese estiver correta, demonstraremos a eficácia da BoNT no tratamento da NPIQ, permitindo melhores opções de tratamento. Um efeito anti-hiperalgésico após injeções intradérmicas de BoNT foi adicionalmente observado em ratos com neuropatia periférica induzida por Paclitaxel, novamente sugerindo que BoNT será um tratamento eficaz especificamente na população de pacientes com NPIQ.

Em estudos controlados, a BoNT demonstrou consistentemente um perfil mínimo de efeitos adversos. Normalmente, os efeitos adversos ocorrem dentro de uma semana após a injeção de BoNT e são transitórios. Como com qualquer injeção, dor localizada, infecção e sangramento podem estar associados. Uma metanálise de dois estudos usando BoNT para o tratamento da dor neuropática diabética concluiu que não houve efeitos adversos estatisticamente significativos associados ao tratamento com BoNT. As injeções intradérmicas para o tratamento da hiperidrose têm aprovação do FDA, e os eventos adversos mais comuns associados (3-10% dos pacientes adultos) foram dor e hemorragia no local da injeção.

O objetivo específico deste estudo é determinar a eficácia de injeções intradérmicas de INA para reduzir a neuropatia periférica induzida por quimioterapia em pacientes com câncer de mama que foram submetidas à quimioterapia à base de taxano. Nossa hipótese é que o grupo de tratamento que recebe injeções intradérmicas de INA terá pontuações mais baixas na escala de dor neuropática (NPS) quando comparado ao grupo controle que recebe injeções salinas.

1.0 Objetivo

O objetivo deste estudo é examinar a mudança na dor por meio da escala de dor neuropática (NPS) em pacientes com neuropatia periférica induzida por quimioterapia (PIPN) após injeções intradérmicas de IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA).

2.0 Desenho Experimental

O estudo é um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Quarenta participantes do estudo serão incluídos neste estudo e randomizados em grupos de controle vs. experimentais

1. Os participantes do estudo serão examinados nas clínicas de câncer de mama dos Drs. Chitambar e Kamaraju e outros provedores de oncologia de mama no Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospital para sintomas de dor neuropática de Grau II (de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) considerados secundários à quimioterapia.

2. Os participantes do estudo interessados ​​em continuar o estudo serão contatados por telefone por um membro da equipe do estudo e os protocolos e o formulário de consentimento serão discutidos. Os participantes interessados ​​serão agendados para uma consulta na unidade de pesquisa translacional (TRU) no Medical College of Wisconsin.

   uma. O TRU adulto está localizado no Hospital Froedtert e é dedicado estritamente à realização de pesquisas em humanos. As instalações incluem equipamento médico básico, suporte de enfermagem completo, 5 salas de exames e 3 salas de procedimentos.

3. O participante do estudo terá a oportunidade de perguntar ao investigador sobre qualquer dúvida que possa ter. Em seguida, o termo de consentimento será assinado e uma cópia será entregue ao paciente.
4. Os participantes do estudo receberão o questionário DN4, um questionário administrado por médicos que tem um alto nível de sensibilidade e especificidade na discriminação da dor neuropática. Uma pontuação ≥4 representa provável dor neuropática.
5. Os participantes do estudo serão então submetidos a exames de velocidade de condução nervosa (NCV) para confirmar o diagnóstico de neuropatia sensorial. O exame será administrado pelo médico ou residente do PM&R.
6. Os participantes do estudo completarão as avaliações da escala de dor neuropática (NPS) da linha de base
7. Os participantes do estudo completarão a avaliação inicial do Impacto da Dor Neuropática na Qualidade de Vida (NePIQoL)
8. Os participantes do estudo divulgarão e documentarão o atual regime de medicação para dor. Isso incluirá medicamentos programados e prn tomados para tratamento de neuropatia periférica induzida por quimioterapia, bem como medicamentos programados e prn usados ​​para tratamento de outras dores nociceptivas.
9. Os participantes recrutados serão randomizados para os grupos Experimental x Controle

10. Os participantes do estudo que atenderem aos critérios de inclusão serão submetidos à injeção intradérmica de INA ou placebo nas mãos ou pés bilaterais, dependendo da localização da dor neuropática. O médico injetável, Dr. Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) e o sujeito ficarão cegos para o conteúdo da injeção.

    1. O INA será reconstituído com soro fisiológico normal sem conservantes na diluição de 5mL:100 unidades
    2. O local anatômico das injeções (mãos x pés) será determinado com base no relato do paciente sobre a gravidade da dor e o impacto da dor na qualidade de vida.
    3. A geléia de lidocaína a 2% será aplicada como anestésico tópico por 3 minutos no local das injeções

    4. O local das injeções será cuidadosamente limpo com solução anti-séptica de álcool 75% e deixado secar

       • Os participantes do estudo submetidos a injeções intradérmicas de mãos/pés bilaterais receberão 50u INA (volume total 2,5mL) ou volume equivalente de solução salina normal injetado em cada membro, no máximo 2 membros por indivíduo.
       • INA ou equivalente salino será injetado na superfície palmar dos dedos em um padrão semelhante a uma grade cobrindo um total de 25 locais por membro (0,1mL/local).
       • O INA será injetado na superfície dorsal dos pés também em um padrão semelhante a uma grade, cobrindo um total de 25 locais por membro (0,1mL/local).
       • As injeções serão realizadas por via intradérmica usando uma agulha de 5/16 polegadas e 32 g

2.1 Duração do estudo

• A duração deste estudo será de 6 meses após a intervenção. 2.2 Responsabilidades dos Participantes do Estudo
• Os participantes do estudo precisarão comparecer a uma visita clínica relacionada à pesquisa para testes de NCS

• Os participantes do estudo precisarão comparecer a uma visita clínica relacionada à pesquisa para injeção

  o Esta pode ser a mesma visita que o NCS

• Os participantes do estudo serão solicitados a responder a uma pesquisa por telefone e/ou RedCap dependendo da preferência do participante.

2.3 Participantes do estudo

• Quarenta participantes do estudo serão inscritos neste estudo duplo-cego, randomizado e controlado e serão agrupados por método de tratamento: Experimental vs. Controle, conforme determinado por uma tabela de randomização
• Os participantes do estudo terão mais de 18 anos de idade, ambos os sexos, todas as etnias e atualmente diagnosticados com neuropatia periférica induzida por quimioterapia