Toksyna botulinowa A w leczeniu neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią

Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią (CIPN) jest częstym działaniem niepożądanym terapii przeciwnowotworowej, dotykającym ponad połowę wszystkich pacjentów otrzymujących chemioterapię. CIPN zwykle manifestuje się jako symetryczna, głównie czuciowa neuropatia obwodowa i występuje najczęściej w taksanach, alkaloidach barwinka i/lub związkach platyny. Taksany są czynnikami stabilizującymi mikrotubule i są skuteczne w leczeniu wielu nowotworów narządów miąższowych, często stosowane jako terapia pierwszego rzutu w leczeniu raka piersi. Taksany powodują neuropatię obwodową, uszkadzając neurony, zaburzając transport aksonalny i powodując szeroką aktywację makrofagów zarówno na obwodzie, jak i w zwoju korzenia grzbietowego (DRG) oraz aktywację mikrogleju w rdzeniu kręgowym. Częstość występowania CIPN jest wysoka po podaniu taksanu i często występuje, zanim pacjenci ukończą przepisany kurs. W ciężkich przypadkach może to prowadzić do modyfikacji dawki i wczesnego przerwania leczenia, co wpływa na całkowity czas przeżycia. Ponadto wykazano, że ma głęboki wpływ na jakość życia, koreluje ze zwiększonym zmęczeniem, złym samopoczuciem, zwiększonym cierpieniem psychicznym oraz mniejszym poczuciem dobrego samopoczucia i satysfakcji z życia. Obecne opcje leczenia są nieodpowiednie, z nieoptymalną wielkością efektu leczenia i ograniczającymi dawkę działaniami niepożądanymi. Wypróbowano różne schematy neuroprotekcyjne, w tym jednoczesne podawanie tioli, czynników neurotroficznych, przeciwutleniaczy i witaminy E; jednak żadne z tych podejść nie jest konsekwentnie skuteczne w zmniejszaniu neuropatii obwodowej.

Toksyna botulinowa (BoNT) Toksyna botulinowa (BoNT) jest rutynowo stosowana w leczeniu wielu różnych zaburzeń, tradycyjnie poprzez zmniejszanie aktywności mięśni poprzez hamowanie uwalniania acetylocholiny z presynaptycznych zakończeń nerwowych. Odnotowano ostatnio wzrost i coraz więcej dowodów na zastosowanie toksyny botulinowej w leczeniu bólu neuropatycznego, w tym neuralgii popółpaścowej, neuropatii cukrzycowej, złożonego regionalnego zespołu bólowego, neuralgii nerwu trójdzielnego, bólu fantomowego kończyn, bólu neuropatycznego wywołanego urazem rdzenia kręgowego, i centralny ból poudarowy.

Mechanizm, za pomocą którego BoNT wpływa na ból neuropatyczny, jest niezależny od wpływu BoNT na rozluźnienie mięśni. Istnieje kilka proponowanych mechanizmów, dzięki którym BoNT zmniejsza ból neuropatyczny, z których wszystkie prawdopodobnie przyczyniają się do działania antynocyceptywnego. Po pierwsze, wykazano, że BoNT hamuje uwalnianie neuroprzekaźników czuciowych, takich jak substancja P, peptyd związany z genem kalcytoniny i glutaminian, z zakończeń nerwowych do zakończeń nerwów obwodowych. To nie tylko bezpośrednio pośredniczy w bólu, ale wykazano również, że powoduje zmniejszenie stanu zapalnego. Ponadto niedawne prace na modelu szczurzym sugerują, że antynocyceptywny mechanizm BoNT może częściowo wynikać ze zmniejszenia ekspresji TRPV1. TRPV1 jest dobrze znanym receptorem bólu, który reaguje na bodźce mechaniczne, termiczne i chemiczne, jest silnie wyrażany na DRG. Wykazano, że BoNT wykazuje wsteczny transport aksonalny z obwodu, więc nie można przeoczyć wpływu na DRG i ośrodkowy układ nerwowy, który prawdopodobnie odgrywa rolę w tym mechanizmie.

Niedawno stwierdzono, że śródskórne wstrzyknięcia BoNT są skuteczne w leczeniu obwodowej neuropatii cukrzycowej. Liczne badania wykazały zmniejszenie wyników w wizualnej skali analogowej (VAS) po śródskórnych wstrzyknięciach BoNT w grzbietową część stopy u pacjentów z cukrzycą i neuropatią obwodową. Podobnie jak w przypadku CIPN, neuropatia cukrzycowa objawia się dystrybucją „pończocha-rękawica” z dominującą neuropatią czuciową. Udowodniono dodatkowo, że BoNT jest bezpieczna i skuteczna, gdy jest stosowana szczególnie w kohorcie pacjentów z rakiem głowy, szyi i piersi, u których rozwinął się ból neuropatyczny po zabiegu chirurgicznym i popromiennym. W tym badaniu pacjenci dotknięci chorobą przeszli śródskórne wstrzyknięcia BoNT, co spowodowało poprawę w skalach VAS i klinicznych globalnych wrażeń zmiany (CGI-C). Łącznie dowody te sugerują, że śródskórne wstrzyknięcia BoNT są skuteczne w leczeniu bólu neuropatycznego i są bezpieczne do stosowania w populacji chorych na raka. Jeśli nasza hipoteza okaże się słuszna, zademonstrujemy skuteczność BoNT w leczeniu CIPN, co pozwoli na ulepszenie opcji leczenia. Działanie przeciwhiperalgetyczne po śródskórnych wstrzyknięciach BoNT zaobserwowano dodatkowo u szczurów z neuropatią obwodową wywołaną paklitakselem, ponownie sugerując, że BoNT będzie skutecznym leczeniem szczególnie w populacji pacjentów CIPN.

W kontrolowanych badaniach BoNT konsekwentnie wykazywał minimalny profil działań niepożądanych. Zazwyczaj działania niepożądane pojawiają się w ciągu jednego tygodnia od wstrzyknięcia BoNT i są przejściowe. Jak w przypadku każdego wstrzyknięcia, może wystąpić miejscowy ból, infekcja, krwawienie. Metaanaliza dwóch badań z użyciem BoNT w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej wykazała, że ​​nie było statystycznie istotnych działań niepożądanych związanych z leczeniem BoNT. Śródskórne iniekcje stosowane w leczeniu nadpotliwości mają aprobatę FDA, a najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (3-10% dorosłych pacjentów) były ból w miejscu wstrzyknięcia i krwotok.

Konkretnym celem tego badania jest określenie skuteczności śródskórnych wstrzyknięć INA w zmniejszaniu neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią u pacjentów z rakiem piersi, którzy przeszli chemioterapię opartą na taksanie. Stawiamy hipotezę, że grupa leczona, która otrzymuje śródskórne wstrzyknięcia INA, będzie miała niższe wyniki w skali bólu neuropatycznego (NPS) w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje zastrzyki z soli fizjologicznej.

1.0 Cel

Celem tego badania jest zbadanie zmiany bólu za pomocą skali bólu neuropatycznego (NPS) u pacjentów z neuropatią obwodową wywołaną chemioterapią (CIPN) po śródskórnych wstrzyknięciach IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA).

2.0 Projekt eksperymentalny

Badanie jest prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą. Czterdziestu uczestników badania zostanie włączonych do tego badania i losowo przydzielonych do grup kontrolnych i eksperymentalnych

1. Uczestnicy badania zostaną poddani badaniom przesiewowym w poradniach raka piersi dr. Chitambar i Kamaraju oraz inni dostawcy onkologii piersi w szpitalu Medical College of Wisconsin/Froedtert z powodu objawów bólu neuropatycznego stopnia II (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) uważali za drugorzędne w stosunku do chemioterapii.

2. Z uczestnikami badania zainteresowanymi podjęciem badania skontaktuje się telefonicznie członek zespołu badawczego i omówione zostaną protokoły i formularz zgody. Zainteresowani uczestnicy zostaną umówieni na spotkanie w translacyjnej jednostce badawczej (TRU) w Medical College of Wisconsin.

   a. Dorosły TRU znajduje się w szpitalu Froedtert i jest przeznaczony wyłącznie do prowadzenia badań na ludziach. Udogodnienia obejmują podstawowy sprzęt medyczny, w pełni obsadzoną opiekę pielęgniarską, 5 sal egzaminacyjnych i 3 sale zabiegowe.

3. Uczestnik badania będzie miał możliwość zadania badaczowi wszelkich pytań, jakie może mieć. Następnie formularz zgody zostanie podpisany, a jego kopia zostanie przekazana pacjentowi.
4. Uczestnikom badania zostanie następnie wydany kwestionariusz DN4, kwestionariusz podawany przez klinicystę, który charakteryzuje się wysokim poziomem czułości i swoistości w rozróżnianiu bólu neuropatycznego. Wynik ≥4 oznacza prawdopodobny ból neuropatyczny.
5. Uczestnicy badania zostaną następnie poddani badaniu szybkości przewodzenia nerwów (NCV), aby potwierdzić diagnozę neuropatii czuciowej. Egzamin zostanie przeprowadzony przez lekarza PM&R lub rezydenta.
6. Uczestnicy badania dokonają oceny wyjściowej skali bólu neuropatycznego (NPS).
7. Uczestnicy badania przejdą wyjściową ocenę wpływu bólu neuropatycznego na jakość życia (NePIQoL).
8. Uczestnicy badania ujawnią i udokumentują aktualny schemat leczenia przeciwbólowego. Obejmuje to leki zaplanowane i stosowane w leczeniu neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią, jak również leki zaplanowane i stosowane w leczeniu innego bólu nocyceptywnego.
9. Zrekrutowani uczestnicy zostaną następnie losowo przydzieleni do grup eksperymentalnych i kontrolnych

10. Uczestnicy badania, którzy spełniają kryteria włączenia, zostaną następnie poddani śródskórnemu wstrzyknięciu INA lub placebo w obustronne dłonie lub stopy, w zależności od umiejscowienia bólu neuropatycznego. Lekarz wykonujący zastrzyki, dr Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I), a podmiot zostanie zaślepiony na zawartość zastrzyku.

    1. INA zostanie zrekonstytuowany normalnym roztworem soli niezawierającym środków konserwujących do rozcieńczenia 5 ml:100 jednostek
    2. Anatomiczne miejsce iniekcji (ręce vs stopy) zostanie określone na podstawie zgłoszenia pacjenta dotyczącego nasilenia bólu i wpływu bólu na jakość życia.
    3. 2% galaretka z lidokainą zostanie zastosowana jako miejscowy środek znieczulający na 3 minuty w miejscu wstrzyknięcia

    4. Następnie miejsce wstrzyknięcia zostanie dokładnie oczyszczone 75% roztworem alkoholu i pozostawione do wyschnięcia

       • Uczestnicy badania poddawani śródskórnym wstrzyknięciom obustronnych dłoni/stóp otrzymają 50 u INA (całkowita objętość 2,5 ml) lub równoważną objętość normalnej soli fizjologicznej wstrzykniętej w każdą kończynę, maksymalnie 2 kończyny na uczestnika.
       • INA lub ekwiwalent soli fizjologicznej zostanie wstrzyknięty w poprzek dłoniowej powierzchni palców w układzie przypominającym siatkę, obejmującym łącznie 25 miejsc na kończynę (0,1 ml/miejsce).
       • INA zostanie wstrzyknięty w poprzek grzbietowej powierzchni stóp, również w układzie przypominającym siatkę, obejmującym łącznie 25 miejsc na kończynę (0,1 ml/miejsce).
       • Iniekcje będą wykonywane śródskórnie przy użyciu igły 5/16 cala, 32 g

2.1 Czas trwania badania

• Czas trwania tego badania wyniesie 6 miesięcy po interwencji. 2.2 Obowiązki uczestników badania
• Uczestnicy badania będą musieli wziąć udział w jednej wizycie w klinice związanej z badaniami w celu przeprowadzenia testów NCS

• Uczestnicy badania będą musieli wziąć udział w jednej wizycie w klinice związanej z badaniami w celu wykonania wstrzyknięcia

  o Może to być ta sama wizyta co NCS

• Uczestnicy badania zostaną poproszeni o wypełnienie ankiety telefonicznej i/lub RedCap w zależności od preferencji uczestnika.

2.3 Uczestnicy badania

• Czterdziestu uczestników badania zostanie włączonych do tego podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego badania i zostaną oni podzieleni na grupy według metody leczenia: Eksperymentalna vs. Kontrola, zgodnie z tabelą randomizacji
• Uczestnicy badania będą w wieku powyżej 18 lat, obu płci, wszystkich grup etnicznych i obecnie zdiagnozowano u nich neuropatię obwodową wywołaną chemioterapią