Botulinumtoksin A for behandling av kjemoterapiindusert perifer nevropati

Kjemoterapiindusert perifer nevropati Kjemoterapiindusert perifer nevropati (CIPN) er en vanlig bivirkning av kreftbehandling, som påvirker over halvparten av alle pasienter som får kjemoterapi. CIPN manifesterer seg vanligvis som en symmetrisk, overveiende sensorisk perifer nevropati, og er mest vanlig i taxaner, vinca-alkaloider og/eller platinaforbindelser. Taxaner er mikrotubulistabiliserende midler og er effektive i behandlingen av mange faste organkreftformer, ofte brukt som førstelinjebehandling i behandlingen av brystkreft. Taxaner forårsaker perifer nevropati ved å skade nevroner, forstyrre aksonal transport og forårsake utbredt makrofagaktivering både i periferien så vel som ved dorsal rotganglion (DRG) og mikroglial aktivering i ryggmargen. Forekomsten av CIPN er høy etter administrering av taxan, og oppstår ofte før pasientene har fullført den foreskrevne kuren. I alvorlige tilfeller kan det føre til doseendringer og tidlig seponering av behandlingen, noe som gir total overlevelse. I tillegg har det vist seg å ha en dyp effekt på livskvalitet, funnet å korrelere med økt tretthet, ubehag, økt psykologisk plage og en mindre følelse av velvære og tilfredshet med livet. Nåværende behandlingsalternativer er utilstrekkelige, med suboptimal behandlingseffektstørrelse og dosebegrensende bivirkninger. Ulike nevrobeskyttende regimer har blitt utprøvd, inkludert samtidig administrering av tioler, nevrotrofiske faktorer, antioksidanter og vitamin E; ingen av disse tilnærmingene er imidlertid konsekvent effektive for å redusere perifer nevropati.

Botulinumtoksin (BoNT) Botulinumtoksin (BoNT) brukes rutinemessig til å behandle en lang rekke lidelser, tradisjonelt ved å redusere muskelaktiviteten gjennom å hemme frigjøringen av acetylkolin fra den presynaptiske nerveterminalen. Det har nylig vært en økning og økende mengde bevis for bruk av botulinumtoksin i behandlingen av nevropatisk smerte, inkludert postherpetisk nevralgi, diabetisk nevropati, komplekst regionalt smertesyndrom, trigeminusnevralgi, fantomsmerter i lemmer, ryggmargsskade-indusert nevropatisk smerte, og sentrale smerter etter slag.

Mekanismen som BoNT påvirker nevropatisk smerte med er uavhengig enn effekten av BoNT på muskelavslapping. Det er flere foreslåtte mekanismer der BoNT reduserer nevropatisk smerte, som alle sannsynligvis bidrar til den antinociseptive effekten. For det første har det blitt vist at BoNT hemmer frigjøring av sensoriske nevrotransmittere som substans P, kalsitoningenrelatert peptid og glutamat fra nerveender inn i den perifere nerveterminalen. Dette formidler ikke bare smerte direkte, men har også vist seg å resultere i redusert betennelse. I tillegg antyder nylig arbeid i rottemodellen at den antinociceptive mekanismen til BoNT delvis kan skyldes en reduksjon av TRPV1-ekspresjon. TRPV1 er en velkjent smertereseptor som reagerer på mekaniske, termiske og kjemiske stimuli, er sterkt uttrykt på DRG. BoNT har vist seg å vise retrograd aksonal transport fra periferien, så effekter på DRG og sentralnervesystemet kan ikke overses og spiller sannsynligvis en rolle i mekanismen.

Nylig ble intradermale BoNT-injeksjoner funnet effektive ved behandling av diabetisk perifer nevropati. Flere studier har vist en reduksjon i Visual Analog Scale (VAS)-score etter intradermale BoNT-injeksjoner på ryggaspektet av foten hos diabetikere med perifer nevropati. I likhet med CIPN opptrer diabetisk nevropati i en strømpehanskefordeling med en dominerende sensorisk nevropati. BoNT har i tillegg vist seg å være trygt og effektivt når det brukes spesifikt i en gruppe av hode-, nakke- og brystkreftpasienter som utviklet nevropatisk smerte etter kirurgi og etter stråling. I denne studien gjennomgikk berørte pasienter intradermale BoNT-injeksjoner som resulterte i forbedring i VAS og kliniske globale inntrykk av endring (CGI-C) skalaer. Sammen antyder disse bevisene at intradermale BoNT-injeksjoner er effektive i behandlingen av nevropatisk smerte, og er trygge for bruk i kreftpopulasjonen. Hvis hypotesen vår viser seg å være riktig, vil vi demonstrere effektiviteten til BoNT for behandling av CIPN, noe som åpner for forbedrede behandlingsalternativer. En antihyperalgetisk effekt etter intradermale BoNT-injeksjoner ble i tillegg observert hos rotter med Paclitaxel-indusert perifer nevropati, noe som igjen antyder at BoNT vil være en effektiv behandling spesielt i CIPN-pasientpopulasjonen.

I kontrollerte studier har BoNT konsekvent vist en minimal bivirkningsprofil. Vanligvis oppstår bivirkninger innen én uke etter BoNT-injeksjon og er forbigående. Som med enhver injeksjon kan lokalisert smerte, infeksjon, blødning være assosiert. En metaanalyse av to studier med bruk av BoNT for behandling av diabetisk nevropatisk smerte konkluderte med at det ikke var noen statistisk signifikante bivirkninger forbundet med BoNT-behandling. Intradermale injeksjoner for behandling av hyperhidrose har FDA-godkjenning, og de vanligste bivirkningene assosiert (3-10 % av voksne pasienter) var smerter og blødninger på injeksjonsstedet.

Det spesifikke målet med denne studien er å bestemme effekten av intradermale INA-injeksjoner for å redusere kjemoterapiindusert perifer nevropati hos brystkreftpasienter som har gjennomgått taxanbasert kjemoterapi. Vi antar at behandlingsgruppen som mottar intradermale INA-injeksjoner vil ha lavere score for nevropatisk smerteskala (NPS) sammenlignet med kontrollgruppen som får saltvannsinjeksjoner.

1.0 Mål

Hensikten med denne studien er å undersøke endringen i smerte via nevropatisk smerteskala (NPS) hos pasienter med kjemoterapiindusert perifer nevropati (CIPN) etter intradermale IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA) injeksjoner.

2.0 Eksperimentell design

Studien er en prospektiv, randomisert, dobbeltblindet placebokontrollert studie. Førti studiedeltakere vil bli registrert i denne studien og randomisert inn i kontroll- kontra eksperimentelle grupper

1. Studiedeltakere vil bli screenet i brystkreftklinikkene til Dr. Chitambar og Kamaraju og andre brystonkologiske leverandører ved Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospital for symptomer på grad II nevropatisk smerte (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) mente sekundært til kjemoterapi.

2. Studiedeltakere som er interessert i å forfølge studien vil bli kontaktet på telefon av et studieteammedlem, og protokollene og samtykkeskjemaet vil bli diskutert. Interesserte deltakere vil bli planlagt for en avtale i translasjonsforskningsenheten (TRU) ved Medical College of Wisconsin.

   en. Voksen-TRU er lokalisert i Froedtert sykehus og er strengt dedikert til å utføre menneskelig forskning. Fasilitetene inkluderer grunnleggende medisinsk utstyr, fullt bemannet sykepleie, 5 eksamensrom og 3 prosedyrerom.

3. Studiedeltakeren vil ha mulighet til å stille etterforskeren om eventuelle spørsmål de måtte ha. Etter dette vil samtykkeskjemaet signeres og en kopi gis til pasienten.
4. Studiedeltakere vil deretter få utstedt DN4-spørreskjemaet, et spørreskjema som administreres av klinikere som har et høyt nivå av sensitivitet og spesifisitet for å skille nevropatisk smerte. En score ≥4 representerer sannsynlig nevropatisk smerte.
5. Studiedeltakere vil deretter gjennomgå nerveledningshastighetsundersøkelser (NCV) for å bekrefte diagnosen sensorisk nevropati. Eksamen vil bli administrert av PM&R-lege eller beboer.
6. Studiedeltakere vil fullføre baseline nevropatisk smerteskala (NPS) vurderinger
7. Studiedeltakere vil fullføre baseline vurdering av nevropatisk smertepåvirkning på livskvalitet (NePIQoL)
8. Studiedeltakere vil avsløre og dokumentere gjeldende smertestillende regime. Dette vil inkludere planlagte og prn-medisiner tatt for behandling av kjemoterapiindusert perifer nevropati samt planlagte og prn-medisiner som brukes til behandling av andre nociseptive smerter.
9. Rekrutterte deltakere vil deretter bli randomisert til eksperimentelle vs kontrollgrupper

10. Studiedeltakere som oppfyller inklusjonskriteriene vil deretter gjennomgå intradermal injeksjon av INA eller placebo i bilaterale hender eller føtter, avhengig av plasseringen av den nevropatiske smerten. Injeksjonslegen, Dr. Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) og forsøkspersonen vil bli blindet for innholdet i injeksjonen.

    1. INA vil bli rekonstituert med konserveringsmiddelfri vanlig saltvann til en fortynning på 5 ml:100 enheter
    2. Anatomisk injeksjonssted (hender vs føtter) vil bli bestemt basert på pasientens rapport om alvorlighetsgrad av smerte og innvirkning av smerte på livskvalitet.
    3. 2 % lidokaingelé påføres som lokalbedøvelse i 3 minutter på injeksjonsstedet

    4. Injeksjonsstedet vil deretter rengjøres grundig med en antiseptisk løsning med 75 % alkohol og tørkes.

       • Studiedeltakere som gjennomgår intradermale injeksjoner av bilaterale hender/føtter vil motta 50u INA (totalt volum 2,5 ml) eller tilsvarende volum normalt saltvann injisert i hver lem, maks 2 lemmer per forsøksperson.
       • INA eller saltvannsekvivalent vil bli injisert over håndflaten til sifrene i et rutenettlignende mønster som dekker totalt 25 steder per lem (0,1 ml/sted).
       • INA vil bli injisert over den dorsale overflaten av føttene også i et gitterlignende mønster som dekker totalt 25 steder per lem (0,1 ml/sted).
       • Injeksjoner vil bli utført intradermalt med en 5/16-tommers, 32-g nål

2.1 Studievarighet

• Varigheten av denne studien vil være 6 måneder etter intervensjon. 2.2 Studiedeltakers ansvar
• Studiedeltakere må delta på ett forskningsrelatert klinikkbesøk for NCS-testing

• Studiedeltakere må delta på ett forskningsrelatert klinikkbesøk for injeksjon

  o Dette kan være samme besøk som norsk sokkel

• Studiedeltakere vil bli bedt om å svare på en telefon- og/eller RedCap-undersøkelse i påvente av deltakerens preferanse.

2.3 Studiedeltakere

• Førti studiedeltakere vil bli registrert i denne dobbeltblindede, randomiserte, kontrollerte studien, og de vil bli gruppert etter behandlingsmetode: Eksperimentell vs. kontroll, bestemt av en randomiseringstabell
• Studiedeltakere vil være over 18 år, begge kjønn, alle etnisiteter, og for tiden diagnostisert med kjemoterapiindusert perifer nevropati