Botulinumtoxine A voor de behandeling van door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie

Chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie Chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN) is een veel voorkomende bijwerking van kankertherapie en treft meer dan de helft van alle patiënten die chemotherapie krijgen. CIPN manifesteert zich doorgaans als een symmetrische, voornamelijk sensorische perifere neuropathie en komt het meest voor bij taxanen, vinca-alkaloïden en/of platinaverbindingen. Taxanen zijn microtubuli-stabiliserende middelen en zijn effectief bij de behandeling van veel solide orgaankankers, vaak gebruikt als eerstelijnstherapie bij de behandeling van borstkanker. Taxanen veroorzaken perifere neuropathie door neuronen te beschadigen, axonaal transport te verstoren en wijdverspreide activering van macrofagen te veroorzaken, zowel in de periferie als bij het dorsale wortelganglion (DRG) en microgliale activering in het ruggenmerg. De incidentie van CIPN is hoog na toediening van taxaan en treedt vaak op voordat patiënten de voorgeschreven kuur hebben voltooid. In ernstige gevallen kan dit leiden tot dosisaanpassingen en vroegtijdige stopzetting van de behandeling, waardoor de algehele overleving wordt beïnvloed. Bovendien is aangetoond dat het een diepgaand effect heeft op de kwaliteit van leven, dat correleert met verhoogde vermoeidheid, malaise, toegenomen psychische problemen en een verminderd gevoel van welzijn en tevredenheid met het leven. De huidige behandelingsopties zijn ontoereikend, met een suboptimale grootte van het behandelingseffect en dosisbeperkende bijwerkingen. Er zijn verschillende neuroprotectieve regimes uitgeprobeerd, waaronder gelijktijdige toediening van thiolen, neurotrofe factoren, antioxidanten en vitamine E; geen van deze benaderingen is echter consequent effectief in het verminderen van perifere neuropathie.

Botulinetoxine (BoNT) Botulinetoxine (BoNT) wordt routinematig gebruikt voor de behandeling van een breed scala aan aandoeningen, traditioneel door de spieractiviteit te verminderen door de afgifte van acetylcholine uit het presynaptische zenuwuiteinde te remmen. Er is een recente toename en groeiend aantal bewijzen voor het gebruik van botulinumtoxine bij de behandeling van neuropathische pijn, waaronder postherpetische neuralgie, diabetische neuropathie, complex regionaal pijnsyndroom, trigeminusneuralgie, fantoompijn in ledematen, door ruggenmergletsel veroorzaakte neuropathische pijn, en centrale pijn na een beroerte.

Het mechanisme waarmee BoNT neuropathische pijn veroorzaakt, is onafhankelijk van het effect van BoNT op spierontspanning. Er zijn verschillende voorgestelde mechanismen waarmee BoNT neuropathische pijn vermindert, die allemaal waarschijnlijk bijdragen aan het antinociceptieve effect. Ten eerste is aangetoond dat BoNT de afgifte remt van sensorische neurotransmitters zoals substantie P, calcitoninegen-gerelateerd peptide en glutamaat van zenuwuiteinden naar het perifere zenuwuiteinde. Dit bemiddelt niet alleen direct pijn, maar het is ook aangetoond dat het resulteert in verminderde ontsteking. Bovendien suggereert recent werk in het rattenmodel dat het antinociceptieve mechanisme van BoNT gedeeltelijk te wijten kan zijn aan een vermindering van TRPV1-expressie. TRPV1 is een bekende pijnreceptor die reageert op mechanische, thermische en chemische prikkels, die sterk tot uiting komt op de DRG. Van BoNT is aangetoond dat het retrograde axonaal transport vanuit de periferie vertoont, dus effecten op de DRG en het centrale zenuwstelsel kunnen niet over het hoofd worden gezien en spelen waarschijnlijk een rol in het mechanisme.

Onlangs zijn intradermale BoNT-injecties effectief bevonden bij de behandeling van diabetische perifere neuropathie. Meerdere onderzoeken hebben een verlaging van de Visual Analog Scale (VAS)-scores aangetoond na intradermale BoNT-injecties op het dorsale aspect van de voet bij diabetespatiënten met perifere neuropathie. Net als bij CIPN presenteert diabetische neuropathie zich in een kous-handschoendistributie met een overheersende sensorische neuropathie. Het is bovendien bewezen dat BoNT veilig en werkzaam is wanneer het specifiek wordt gebruikt in een cohort van hoofd-, nek- en borstkankerpatiënten die neuropathische pijn na de operatie en na bestraling ontwikkelden. In deze studie ondergingen getroffen patiënten intradermale BoNT-injecties, wat resulteerde in verbetering van de VAS- en klinische globale impressies van verandering (CGI-C)-schalen. Samen suggereert dit bewijs dat intradermale BoNT-injecties werkzaam zijn bij de behandeling van neuropathische pijn en veilig zijn voor gebruik bij de kankerpopulatie. Als onze hypothese klopt, zullen we de werkzaamheid van BoNT voor de behandeling van CIPN aantonen, waardoor verbeterde behandelingsopties mogelijk zijn. Een antihyperalgetisch effect na intradermale BoNT-injecties werd bovendien waargenomen bij ratten met paclitaxel-geïnduceerde perifere neuropathie, wat opnieuw suggereert dat BoNT een effectieve behandeling zal zijn, specifiek in de CIPN-patiëntenpopulatie.

In gecontroleerde onderzoeken heeft BoNT consequent een minimaal bijwerkingenprofiel aangetoond. Bijwerkingen treden doorgaans op binnen een week na BoNT-injectie en zijn van voorbijgaande aard. Zoals bij elke injectie kunnen lokale pijn, infectie en bloeding gepaard gaan. Een meta-analyse van twee onderzoeken waarbij BoNT werd gebruikt voor de behandeling van diabetische neuropathische pijn concludeerde dat er geen statistisch significante bijwerkingen waren geassocieerd met de behandeling met BoNT. Intradermale injecties voor de behandeling van hyperhidrose zijn goedgekeurd door de FDA en de meest voorkomende bijwerkingen (3-10% van de volwassen patiënten) waren pijn op de injectieplaats en bloeding.

Het specifieke doel van deze studie is het bepalen van de werkzaamheid van intradermale INA-injecties om chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie te verminderen bij borstkankerpatiënten die op taxaan gebaseerde chemotherapie hebben ondergaan. We veronderstellen dat de behandelingsgroep die intradermale INA-injecties krijgt, lagere scores op de neuropathische pijnschaal (NPS) zal hebben in vergelijking met de controlegroep die zoutoplossing-injecties krijgt.

1.0 Doelstelling

Het doel van deze studie is om de verandering in pijn te onderzoeken via de neuropathische pijnschaal (NPS) bij patiënten met door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN) na intradermale injecties met IncobotulinumtoxinA ((Xeomin®, Merz) (INA).

2.0 Experimenteel ontwerp

De studie is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Veertig studiedeelnemers zullen worden ingeschreven in deze studie en gerandomiseerd in controle- versus experimentele groepen

1. Studiedeelnemers worden gescreend in de borstkankerklinieken van Drs. Chitambar en Kamaraju en andere aanbieders van borstoncologie aan het Medical College of Wisconsin/Froedtert Hospital voor symptomen van graad II neuropathische pijn (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) die als secundair aan chemotherapie worden beschouwd.

2. Studiedeelnemers die geïnteresseerd zijn in het voortzetten van de studie zullen telefonisch gecontacteerd worden door een lid van het onderzoeksteam en de protocollen en het toestemmingsformulier zullen besproken worden. Geïnteresseerde deelnemers worden ingepland voor een afspraak in de translationele onderzoekseenheid (TRU) aan het Medical College of Wisconsin.

   a. De TRU voor volwassenen bevindt zich in het Froedtert-ziekenhuis en is strikt toegewijd aan het uitvoeren van menselijk onderzoek. Faciliteiten omvatten medische basisapparatuur, volledig bemande verpleegkundige ondersteuning, 5 onderzoekskamers en 3 behandelkamers.

3. De deelnemer aan het onderzoek krijgt de gelegenheid om de onderzoeker al zijn vragen te stellen. Hierna wordt het toestemmingsformulier ondertekend en wordt een kopie aan de patiënt gegeven.
4. Deelnemers aan de studie krijgen vervolgens de DN4-vragenlijst, een door een clinicus afgenomen vragenlijst die een hoge mate van gevoeligheid en specificiteit heeft bij het onderscheiden van neuropathische pijn. Een score ≥4 vertegenwoordigt waarschijnlijke neuropathische pijn.
5. Studiedeelnemers ondergaan vervolgens zenuwgeleidingssnelheid (NCV) examens om de diagnose van sensorische neuropathie te bevestigen. Het examen wordt afgenomen door een arts of bewoner van PM&R.
6. Deelnemers aan de studie zullen beoordelingen van de baseline neuropathische pijnschaal (NPS) voltooien
7. Deelnemers aan de studie zullen de baseline Neuropathic Pain Impact on Quality of Life (NePIQoL)-beoordeling voltooien
8. Studiedeelnemers zullen het huidige pijnmedicatieregime bekendmaken en documenteren. Dit omvat geplande en prn-medicatie die wordt gebruikt voor de behandeling van door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie, evenals geplande en prn-medicatie die wordt gebruikt voor de behandeling van andere nociceptieve pijn.
9. Gerekruteerde deelnemers worden vervolgens gerandomiseerd naar experimentele versus controlegroepen

10. Deelnemers aan de studie die aan de inclusiecriteria voldoen, ondergaan vervolgens een intradermale injectie van INA of een placebo in de bilaterale handen of voeten, afhankelijk van de locatie van de neuropathische pijn. De injecterende arts, Dr. Erin McGonigle (PI)/Dr. Erin Beddows (Co-I) en de proefpersoon zullen blind zijn voor de inhoud van de injectie.

    1. INA wordt gereconstitueerd met conserveermiddelvrije normale zoutoplossing tot een verdunning van 5 ml: 100 eenheden
    2. De anatomische injectieplaats (handen versus voeten) zal worden bepaald op basis van het rapport van de patiënt over de ernst van de pijn en de impact van pijn op de kwaliteit van leven.
    3. 2% lidocaïne-gelei wordt gedurende 3 minuten als plaatselijke verdoving aangebracht op de injectieplaats

    4. De injectieplaats wordt vervolgens grondig gereinigd met een antiseptische oplossing van 75% alcohol en gedroogd

       • Deelnemers aan de studie die intradermale injecties van bilaterale handen/voeten ondergaan, krijgen 50u INA (totaal volume 2,5 ml) of een equivalent volume normale zoutoplossing geïnjecteerd in elk ledemaat, maximaal 2 ledematen per proefpersoon.
       • INA of zoutoplossing-equivalent zal over het palmaire oppervlak van de vingers worden geïnjecteerd in een rasterachtig patroon dat in totaal 25 plaatsen per ledemaat beslaat (0,1 ml/plaats).
       • INA zal over het dorsale oppervlak van de voeten worden geïnjecteerd, ook in een rasterachtig patroon dat in totaal 25 plaatsen per ledemaat beslaat (0,1 ml/plaats).
       • Injecties zullen intradermaal worden uitgevoerd met behulp van een naald van 5/16 inch, 32 g

2.1 Studieduur

• De duur van deze studie is 6 maanden na interventie. 2.2 Verantwoordelijkheden van deelnemers aan de studie
• Studiedeelnemers moeten één onderzoeksgerelateerd kliniekbezoek bijwonen voor NCS-testen

• Studiedeelnemers zullen één onderzoeksgerelateerd kliniekbezoek voor injectie moeten bijwonen

  o Dit kan hetzelfde bezoek zijn als de NCS

• Studiedeelnemers wordt verzocht een telefonische en/of RedCap-enquête te beantwoorden in afwachting van de voorkeur van de deelnemer.

2.3 Studiedeelnemers

• Veertig studiedeelnemers zullen worden ingeschreven in deze dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie en ze zullen worden gegroepeerd op behandelingsmethode: experimenteel vs. controle, zoals bepaald door een randomisatietabel
• Deelnemers aan de studie zullen ouder zijn dan 18 jaar, beide geslachten, alle etniciteiten, en momenteel gediagnosticeerd met door chemotherapie geïnduceerde perifere neuropathie