Ботулинический токсин А для лечения периферической нейропатии, вызванной химиотерапией

Индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия Индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия (CIPN) является распространенным побочным эффектом противоопухолевой терапии, затрагивающим более половины всех пациентов, получающих химиотерапию. ХИПН обычно проявляется в виде симметричной, преимущественно сенсорной периферической нейропатии и чаще всего встречается при приеме таксанов, алкалоидов барвинка и/или соединений платины. Таксаны являются агентами, стабилизирующими микротрубочки, и эффективны при лечении многих видов солидного рака органов, часто используются в качестве терапии первой линии при лечении рака молочной железы. Таксаны вызывают периферическую невропатию, повреждая нейроны, нарушая аксональный транспорт и вызывая широко распространенную активацию макрофагов как на периферии, так и в ганглиях задних корешков (DRG) и активацию микроглии в спинном мозге. Заболеваемость ХИПН высока после введения таксана и часто возникает до того, как пациенты завершили назначенный курс. В тяжелых случаях это может привести к изменению дозы и досрочному прекращению лечения, влияя на общую выживаемость. Кроме того, было продемонстрировано, что он оказывает глубокое влияние на качество жизни, что коррелирует с повышенной утомляемостью, недомоганием, усилением психологического стресса и меньшим чувством благополучия и удовлетворенности жизнью. Существующие варианты лечения неадекватны, с неоптимальной величиной лечебного эффекта и ограничивающими дозу побочными эффектами. Были опробованы различные режимы нейропротекции, включая совместное введение тиолов, нейротрофических факторов, антиоксидантов и витамина Е; однако ни один из этих подходов не является последовательно эффективным в уменьшении периферической невропатии.

Ботулинический токсин (BoNT) Ботулинический токсин (BoNT) обычно используется для лечения широкого спектра заболеваний, обычно путем снижения мышечной активности путем ингибирования высвобождения ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний. В последнее время наблюдается увеличение количества доказательств использования ботулинического токсина для лечения невропатической боли, включая постгерпетическую невралгию, диабетическую невропатию, комплексный регионарный болевой синдром, невралгию тройничного нерва, фантомную боль в конечностях, невропатическую боль, вызванную повреждением спинного мозга. и центральная постинсультная боль.

Механизм воздействия ботулотоксина на невропатическую боль не зависит от действия ботулотоксина на миорелаксацию. Существует несколько предполагаемых механизмов, с помощью которых ботулотоксин уменьшает нейропатическую боль, и все они, вероятно, способствуют антиноцицептивному эффекту. Во-первых, было показано, что ботулотоксин ингибирует высвобождение сенсорных нейротрансмиттеров, таких как субстанция Р, пептид, связанный с геном кальцитонина, и глутамат из нервных окончаний в периферические нервные окончания. Это не только непосредственно опосредует боль, но также приводит к уменьшению воспаления. Кроме того, недавняя работа на крысиной модели предполагает, что антиноцицептивный механизм ботулотоксина частично может быть обусловлен снижением экспрессии TRPV1. TRPV1 — хорошо известный болевой рецептор, реагирующий на механические, термические и химические раздражители, сильно экспрессируется на DRG. Было показано, что ботулотоксины демонстрируют ретроградный аксональный транспорт с периферии, поэтому нельзя игнорировать влияние на DRG и центральную нервную систему, и, вероятно, они играют определенную роль в механизме.

Недавно было обнаружено, что внутрикожные инъекции ботулотоксина эффективны при лечении диабетической периферической невропатии. Многочисленные исследования продемонстрировали снижение показателей по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после внутрикожных инъекций ботулотоксина в тыльную сторону стопы у пациентов с диабетом и периферической невропатией. Подобно CIPN, диабетическая невропатия проявляется в распределении чулок-перчаток с преобладанием сенсорной невропатии. Кроме того, было доказано, что ботулотоксин безопасен и эффективен при использовании конкретно у когорты пациентов с раком головы, шеи и молочной железы, у которых развилась послеоперационная и пострадиационная невропатическая боль. В этом исследовании пострадавшие пациенты подвергались внутрикожным инъекциям ботулотоксина, что привело к улучшению шкалы ВАШ и общего клинического впечатления об изменениях (CGI-C). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что внутрикожные инъекции ботулотоксина эффективны при лечении невропатической боли и безопасны для использования у онкологических больных. Если наша гипотеза подтвердится, мы продемонстрируем эффективность ботулотоксина для лечения ХИПН, что позволит улучшить варианты лечения. Антигипералгетический эффект после внутрикожных инъекций ботулотоксина дополнительно наблюдался у крыс с индуцированной паклитакселом периферической невропатией, что еще раз свидетельствует о том, что ботулотоксин будет эффективным средством лечения, особенно в популяции пациентов с ХИПН.

В контролируемых исследованиях ботулотоксин последовательно демонстрировал минимальный профиль побочных эффектов. Как правило, побочные эффекты возникают в течение одной недели после инъекции ботулотоксина и носят временный характер. Как и при любой инъекции, могут быть связаны локальная боль, инфекция, кровотечение. Метаанализ двух исследований с использованием ботулотоксина для лечения диабетической невропатической боли показал, что не было статистически значимых побочных эффектов, связанных с лечением ботулотоксином. Внутрикожные инъекции для лечения гипергидроза одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, и наиболее частыми побочными эффектами (3-10% взрослых пациентов) были боль в месте инъекции и кровотечение.

Конкретной целью этого исследования является определение эффективности внутрикожных инъекций INA для уменьшения периферической нейропатии, вызванной химиотерапией, у пациентов с раком молочной железы, которые прошли химиотерапию на основе таксанов. Мы предполагаем, что группа лечения, которая получает внутрикожные инъекции INA, будет иметь более низкие баллы по шкале нейропатической боли (NPS) по сравнению с контрольной группой, которая получает инъекции физиологического раствора.

1.0 Цель

Целью данного исследования является изучение изменения боли с помощью шкалы невропатической боли (NPS) у пациентов с индуцированной химиотерапией периферической нейропатией (CIPN) после внутрикожных инъекций инкоботулотоксина A ((Xeomin®, Merz) (INA).

2.0 Экспериментальный дизайн

Исследование представляет собой проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Сорок участников исследования будут включены в это исследование и рандомизированы в контрольную и экспериментальную группы.

1. Участники исследования будут обследованы в клиниках по лечению рака молочной железы Drs. Читамбар и Камараджу и другие поставщики онкологических услуг молочной железы в Медицинском колледже Висконсина/больницы Фродтерт в связи с симптомами невропатической боли II степени (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE] v5.0), которые считались вторичными по отношению к химиотерапии.

2. С участниками исследования, заинтересованными в продолжении исследования, свяжется по телефону член исследовательской группы, и будут обсуждены протоколы и форма согласия. Заинтересованным участникам будет назначена встреча в отделе трансляционных исследований (TRU) Медицинского колледжа Висконсина.

   а. TRU для взрослых расположен в больнице Froedtert и предназначен исключительно для проведения исследований на людях. Удобства включают основное медицинское оборудование, полностью укомплектованный медицинский персонал, 5 кабинетов для осмотра и 3 процедурных кабинета.

3. Участник исследования будет иметь возможность задать исследователю любые вопросы, которые у него могут возникнуть. После этого будет подписана форма согласия, и ее копия будет передана пациенту.
4. Затем участникам исследования будет выдан вопросник DN4, который вводится клиницистом и имеет высокий уровень чувствительности и специфичности при различении невропатической боли. Оценка ≥4 указывает на вероятную невропатическую боль.
5. Затем участники исследования пройдут обследование скорости нервной проводимости (NCV) для подтверждения диагноза сенсорной невропатии. Экзамен будет проводиться врачом PM&R или резидентом.
6. Участники исследования пройдут базовую оценку по шкале нейропатической боли (NPS).
7. Участники исследования пройдут базовую оценку влияния нейропатической боли на качество жизни (NePIQoL).
8. Участники исследования раскроют и задокументируют текущую схему обезболивания. Это будет включать запланированные и пероральные препараты, принимаемые для лечения периферической невропатии, вызванной химиотерапией, а также плановые и первичные препараты, используемые для лечения другой ноцицептивной боли.
9. Затем набранные участники будут рандомизированы в экспериментальную и контрольную группы.

10. Участникам исследования, которые соответствуют критериям включения, затем сделают внутрикожную инъекцию INA или плацебо в двусторонние руки или ноги, в зависимости от локализации невропатической боли. Врач-инъекционист, доктор Эрин МакГонигл (PI)/Dr. Эрин Беддоуз (Co-I) и субъект будут ослеплены содержанием инъекции.

    1. INA будет восстановлена ​​физиологическим раствором без консервантов до разведения 5 мл:100 единиц.
    2. Анатомическое место инъекций (руки или ноги) будет определяться на основании отчета пациента о тяжести боли и влиянии боли на качество жизни.
    3. В качестве местного анестетика наносится 2% лидокаиновое желе на 3 минуты на место инъекций.

    4. Затем место инъекций тщательно очищают антисептическим раствором 75% спирта и дают ему высохнуть.

       • Участники исследования, подвергающиеся внутрикожным инъекциям в обе руки/ноги, будут получать 50 ед INA (общий объем 2,5 мл) или эквивалентный объем физиологического раствора, вводимого в каждую конечность, максимум в 2 конечности на субъекта.
       • INA или эквивалент физиологического раствора будут вводиться через ладонные поверхности пальцев в виде сетки, охватывающей в общей сложности 25 участков на конечность (0,1 мл на участок).
       • INA будет вводиться через дорсальную поверхность стопы также в виде сетки, охватывающей в общей сложности 25 участков на конечность (0,1 мл/участок).
       • Инъекции будут выполняться внутрикожно с помощью 5/16-дюймовой иглы весом 32 г.

2.1 Продолжительность исследования

• Продолжительность этого исследования составит 6 месяцев после вмешательства. 2.2 Обязанности участников исследования
• Участникам исследования необходимо будет посетить одно связанное с исследованием посещение клиники для тестирования NCS.

• Участникам исследования необходимо будет посетить одно связанное с исследованием посещение клиники для инъекций.

  o Это может быть тот же визит, что и NCS.

• Участникам исследования будет предложено ответить на вопросы по телефону и/или в опросе RedCap в зависимости от предпочтения участника.

2.3 Участники исследования

• В это двойное слепое, рандомизированное, контролируемое исследование будут включены сорок участников исследования, и они будут сгруппированы по методу лечения: экспериментальное и контрольное, как определено в таблице рандомизации.
• Участники исследования будут старше 18 лет, обоих полов, всех национальностей, и в настоящее время у них диагностирована периферическая невропатия, вызванная химиотерапией.