再発/難治性の原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）患者に対するコパンリシブとイブルチニブ

包含基準:

この研究に含める資格のある患者は、次の基準をすべて満たす必要があります。

• -研究に同意した日に少なくとも18歳である男女。
• 組織学的に記録された PCNSL
• -再発/難治性PCNSLまたは新たに診断されたPCNSL患者は、治療する治験責任医師（フェーズIIのみ）によって医学的に不適格と見なされ、標準的な一次化学療法を受けます。 すべての再発/難治性の患者は、少なくとも 1 つの以前に CNS 向けの治療を受けている必要があります。 繰り返し回数に制限はありません。
• 再発/難治性の患者の場合、実質病変には、研究登録の21日間のイメージング（脳のMRIまたは頭部CT）で疾患進行の明確な証拠がなければなりません。 軟髄膜疾患のみの患者の場合、CSF 細胞診は、CSF 疾患と一致するリンパ腫細胞および/または画像所見を文書化する必要があります (治験責任医師の裁量による)。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2。
• 3か月以上の平均余命（研究者の意見による）。

• 以下によって示される適切な骨髄および臓器機能：

  • -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 10^9/L
  • -血小板≧75 x 10 ^ 9 / Lであり、試験登録前の過去14日以内に血小板輸血を受けていない
  • -ヘモグロビン（Hgb）が8 g / dL以上で、研究登録前の過去14日以内に赤血球（RBC）輸血がない
  • -国際正規化比（INR）≤1.5およびPTT（aPTT）≤通常の上限の1.5倍
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の3倍以下
  • 血清ビリルビンが正常上限の 1.5 倍以下。または総ビリルビンが正常範囲の上限の 3 倍以下であり、直接ビリルビンが正常範囲内である 十分に文書化されたギルバート症候群の患者
  • -血清クレアチニン≤正常上限の2倍
  • クレアチニンクリアランス≧30mL/分
  • リパーゼ ≤ 1.5 x 正常上限

• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) と男性は、性的に活発な場合は効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 これは、インフォームド コンセント フォームへの署名と、研究治療の最後の投与後 30 日 (WOCBP の場合) および 90 日 (男性の場合) の間の期間に適用されます。 女性は、永久に無菌でない限り、初経後から閉経後まで、出産の可能性がある、すなわち妊娠可能であると見なされます。 永久滅菌法には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、および両側卵巣摘出術が含まれますが、これらに限定されません。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく連続して 12 か月月経がない状態と定義されます。 ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経後の範囲の高い卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルを使用して、閉経後の状態を確認できます。

  • 治験責任医師または指定された関係者は、非常に効果的な避妊を達成する方法を患者に助言するように求められます (失敗率 1% 未満)。 子宮内避妊器具 (IUD)、子宮内ホルモン放出システム (IUS)、両​​側卵管閉塞、精管切除されたパートナー、性的禁欲
  • 女性パートナーが永久に不妊でない限り、男性患者はコンドームを使用する必要があります。 -出産の可能性のある女性被験者は、研究登録時に血漿妊娠検査が陰性でなければなりません
• -MRI / CTスキャンに耐えられる必要があります
• 腰椎穿刺および/またはオマヤタップに耐えられる必要があります
• -以前の治療からグレード1の毒性まで回復している必要があります
• 相関研究のために、最初または最新の組織診断から最大 20 枚の非染色ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) スライドを提出可能

注: 以前の自家幹細胞移植および CNS への以前の放射線は、患者の試験への登録を妨げるものではありません。

除外基準:

この研究に適格な患者は、次の基準のいずれも満たしてはなりません。

• 積極的な治療を必要とする進行性の同時悪性腫瘍
• -標準的なメトトレキサートベースの化学療法の資格がある、新たに診断されたPCNSL

除外される病状:

• -制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全などの臨床的に重要な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会>クラス2）、不安定狭心症、またはスクリーニングから6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨークによって定義されたクラス3または4の心疾患心臓関連機能分類
• 最適な医学的管理にもかかわらず制御されていない高血圧 (治験責任医師の評価による)
• -患者はグリコシル化ヘモグロビンが8％を超える制御不良の糖尿病、またはグリコシル化ヘモグロビンが8％を超える制御不良のステロイド誘発性糖尿病を患っている
• -患者は、制御されていないアクティブな全身感染症（> CTCAEグレード2）を有することが知られており、治験薬の初回投与の14日以内に完了した静脈内抗感染症治療を必要とする最近の感染症
• -脳血管障害、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 研究治療開始前の3か月以内
• 治癒しない傷、潰瘍または骨折
• -研究者の意見で臨床的に関連する場合、以前の治療の毒性効果からグレード1に回復していない（例： 脱毛症）
• -既知の出血素因（例、フォン・ヴィレブランド病）または血友病
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の感染歴、または血清学的検査によって決定されたC型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）による活動性または慢性感染症の病歴、または制御されていないアクティブな全身感染
• -患者は、治験開始の2週間前までに大規模な全身手術を受けたか、そのような手術の副作用から回復していないか、治験薬の初回投与から2週間以内に手術を受ける予定の患者
• カプセルを飲み込むことができない、または吸収不良症候群、胃または小腸の切除、完全な腸閉塞などの胃腸機能に重大な影響を与える疾患
• -生命を脅かす病気、管理されていない真性糖尿病（DM）を含む病状、管理されていない高血圧または臓器系の機能不全で、研究者の意見では、被験者の安全を損なうか、研究結果を過度のリスクにさらす可能性があります
• 授乳中または妊娠中

除外された以前の治療法および投薬：

• -治験薬の初回投与から21日以内の化学療法、外照射療法、または抗がん抗体
• -PI3K阻害剤、AKT阻害剤、またはmTOR阻害剤による以前の治療（以前のイブルチニブ曝露は許可されています）
• -標的抗がん療法≤4週間または5半減期のいずれか短い方
• -治験薬の初回投与から70日以内の放射性または毒素免疫複合体の使用
• -ワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬の同時使用（治験薬を開始する7日前に中止する必要があります）
• -強力なシトクロムP450（CYP）3A4 / 5阻害剤と誘導剤の同時使用（付録1を参照）（治験薬を開始する2週間前に中止する必要があります）
• 酵素誘導性抗てんかん薬（EIAED）は、治験薬を開始する2週間前に中止し、非EIAEDに切り替える必要があります）
• -患者は毎日4mg以上のデキサメタゾンまたは同等物を必要とします
• -患者は、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、およびその他のそのような薬物を含む全身免疫抑制療法、または> 5 mg /日またはプレドニゾンまたは同等の慢性投与を使用しています。 -参加者は、治験薬の初回投与の少なくとも28日前に免疫抑制療法を中止する必要があります
• -同時全身免疫抑制療法（例、シクロスポリンA、タクロリムスなど、またはプレドニゾンの5 mg /日を超える慢性投与） 治験薬の初回投与から28日以内
• -以前の同種幹細胞移植