Copanlisib mit Ibrutinib für Patienten mit rezidivierendem/refraktärem primärem Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL)

Einschlusskriterien:

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen ALLE folgenden Kriterien erfüllen:

• Männer und Frauen, die am Tag der Einwilligung in die Studie mindestens 18 Jahre alt sind.
• Histologisch dokumentierte PCNSL
• Rezidivierende/refraktäre PCNSL- oder neu diagnostizierte PCNSL-Patienten, die vom behandelnden Prüfarzt (nur Phase II) als medizinisch nicht geeignet erachtet werden, eine Standard-Erstlinien-Chemotherapie zu erhalten. Alle rezidivierenden/refraktären Patienten müssen zuvor mindestens eine auf das ZNS gerichtete Therapie erhalten haben. Die Anzahl der Wiederholungen ist nicht begrenzt.
• Bei rezidivierenden/refraktären Patienten müssen Parenchymläsionen 21 Tage nach Studienregistrierung einen eindeutigen Nachweis einer Krankheitsprogression in der Bildgebung (MRT des Gehirns oder Kopf-CT) aufweisen. Nur bei Patienten mit leptomeningealer Erkrankung muss die CSF-Zytologie Lymphomzellen und/oder bildgebende Befunde dokumentieren, die mit einer CSF-Erkrankung übereinstimmen, 21 Tage nach Studienregistrierung (nach Ermessen des Prüfarztes).
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
• Lebenserwartung von > 3 Monaten (nach Meinung des Prüfarztes).

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, gezeigt durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Thrombozyten ≥ 75 x 10^9/L und keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 14 Tage vor Studienregistrierung
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL und keine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 14 Tage vor Studienregistrierung
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und PTT (aPTT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwertes
  • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes; oder Gesamtbilirubin ≤ 3-mal die Obergrenze des Normalwerts mit direktem Bilirubin innerhalb des Normbereichs bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
  • Serum-Kreatinin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
  • Lipase ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und 30 Tage (für WOCBP) bzw. 90 Tage (für Männer) nach der letzten Gabe des Studienmedikaments. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ununterbrochene 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden.

  • Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie sie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreichen kann (Versagensrate von weniger als 1 %), z. Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie des Partners und sexuelle Abstinenz
  • Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft unfruchtbar. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Eintritt in die Studie einen negativen Plasma-Schwangerschaftstest haben
• Muss in der Lage sein, MRT/CT-Scans zu tolerieren
• Muss in der Lage sein, eine Lumbalpunktion und/oder Ommaya-Klopfen zu tolerieren
• Muss sich von der vorherigen Therapie auf Toxizitätsgrad 1 erholt haben
• Kann bis zu 20 ungefärbte formalinfixierte, paraffineingebettete (FFPE) Objektträger von der ursprünglichen oder letzten Gewebediagnose für korrelative Studien einreichen

HINWEIS: Eine vorherige autologe Stammzelltransplantation sowie eine vorherige Bestrahlung des ZNS hindern Patienten NICHT daran, in die Studie aufgenommen zu werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen KEINES der folgenden Kriterien erfüllen:

• Aktive gleichzeitige Malignität, die eine aktive Therapie erfordert
• Neu diagnostiziertes PCNSL, das für eine Methotrexat-basierte Standard-Chemotherapie geeignet ist

Ausgeschlossene Erkrankungen:

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse 2), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß New York Funktionale Klassifikation der Herzassoziation
• Unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Einschätzung des Prüfarztes)
• Der Patient hat einen schlecht eingestellten Diabetes mellitus mit einem glykosylierten Hämoglobin von > 8 % oder einen schlecht eingestellten Steroid-induzierten Diabetes mellitus mit einem glykosylierten Hämoglobin von > 8 %
• Der Patient hat bekanntermaßen eine unkontrollierte aktive systemische Infektion (> CTCAE-Grad 2) und eine kürzlich aufgetretene Infektion, die eine intravenöse antiinfektiöse Behandlung erfordert, die ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Von den toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Therapie nicht auf Grad 1 erholt, wenn nach Meinung des Prüfarztes klinisch relevant (z. Alopezie)
• Bekannte Blutungsdiathese (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Vorgeschichte einer aktiven oder chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV), wie durch serologische Tests festgestellt, oder jede unkontrollierte aktive systemische Infektion
• Patienten, die sich einer größeren systemischen Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Operation erholt haben oder die eine Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments planen
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder Dünndarms oder vollständiger Darmverschluss
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand, einschließlich unkontrollierter Diabetes mellitus (DM), unkontrollierter Bluthochdruck oder Funktionsstörungen des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnten
• Stillend oder schwanger

Ausgeschlossene frühere Therapien und Medikamente:

• Jegliche Chemotherapie, externe Strahlentherapie oder Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorbehandlung mit einem PI3K-Hemmer, AKT-Hemmer oder mTOR-Hemmer (vorherige Ibrutinib-Exposition ist erlaubt)
• Jede zielgerichtete Krebstherapie ≤ 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Verwendung von Radio- oder Toxin-Immunkonjugaten innerhalb von 70 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten (muss 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation gestoppt werden)
• Gleichzeitige Anwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5-Inhibitors und -Induktors (siehe Anhang 1) (muss 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden)
• Enzyminduzierende Antiepileptika (EIAED) müssen abgesetzt und 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation auf ein Nicht-EIAED umgestellt werden)
• Der Patient benötigt täglich mehr als 4 mg Dexamethason oder das Äquivalent
• Der Patient verwendet eine systemische immunsuppressive Therapie, einschließlich Cyclosporin A, Tacrolimus, Sirolimus und andere derartige Medikamente, oder eine chronische Verabreichung von > 5 mg/Tag oder Prednison oder einem Äquivalent. Die Teilnehmer müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 28 Tage lang keine immunsuppressive Therapie erhalten
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung von > 5 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation