Копанлисиб с ибрутинибом для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной первичной лимфомой центральной нервной системы (PCNSL)

Критерии включения:

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать ВСЕМ следующим критериям:

• Мужчины и женщины, которым на день согласия на участие в исследовании исполнилось 18 лет.
• Гистологически подтвержденный PCNSL
• Пациенты с рецидивирующей/рефрактерной ПЛЦНС или впервые диагностированные ПЛЦНС, которые признаны лечащим исследователем непригодными с медицинской точки зрения (только фаза II) для получения стандартной химиотерапии первой линии. Все рецидивирующие/рефрактерные пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию, направленную на ЦНС. Количество повторов не ограничено.
• Для рецидивирующих/рефрактерных пациентов паренхиматозные поражения должны иметь недвусмысленные доказательства прогрессирования заболевания при визуализации (МРТ головного мозга или КТ головы) через 21 день после регистрации в исследовании. Только для пациентов с лептоменингеальным заболеванием цитология СМЖ должна документировать клетки лимфомы и/или данные визуализации, соответствующие заболеванию СМЖ через 21 день после регистрации в исследовании (по усмотрению исследователя).
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев (по мнению исследователя).

• Адекватная функция костного мозга и органов проявляется:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥ 75 x 10 ^ 9 / л и отсутствие переливания тромбоцитов в течение последних 14 дней до регистрации в исследовании
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл и отсутствие переливания эритроцитов в течение последних 14 дней до регистрации в исследовании
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и АЧТВ (аЧТВ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 раза выше верхней границы нормы
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы; или общий билирубин ≤ 3 раза выше верхней границы нормы с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
  • Креатинин сыворотки ≤ 2 раза выше верхней границы нормы
  • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин
  • Липаза ≤ 1,5 x верхний предел нормы

• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании эффективных методов контрацепции при активной половой жизни. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и 30 днями (для WOCBP) и 90 днями (для мужчин) после последнего введения исследуемого препарата. Женщина считается детородной, т. е. детородной, после менархе и до постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию.

  • Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1%), например. внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормоно-высвобождающая система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера и половое воздержание
  • Использование презервативов пациентами мужского пола требуется, за исключением случаев, когда партнерша постоянно бесплодна. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный плазменный тест на беременность при включении в исследование.
• Должен быть в состоянии переносить МРТ / КТ
• Должен быть в состоянии переносить люмбальную пункцию и/или постукивание Оммая.
• Должен восстановиться до токсичности 1 степени после предшествующей терапии.
• Возможность представить до 20 неокрашенных, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) слайдов из первоначального или самого последнего диагноза ткани для корреляционных исследований.

ПРИМЕЧАНИЕ. Предварительная трансплантация аутологичных стволовых клеток, а также предварительное облучение ЦНС НЕ мешают включению пациентов в исследование.

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, НЕ должны СООТВЕТСТВОВАТЬ НИ ОДНОМУ из следующих критериев:

• Активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее активной терапии
• Недавно диагностированная ПЛЦНС, которым показана стандартная химиотерапия на основе метотрексата.

Исключенные медицинские состояния:

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов > класса 2), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по определению Нью-Йоркского Функциональная классификация сердечной ассоциации
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по оценке исследователя)
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет с гликозилированным гемоглобином> 8% или плохо контролируемый сахарный диабет, вызванный стероидами, с гликозилированным гемоглобином> 8%.
• Известно, что у пациента неконтролируемая активная системная инфекция (> CTCAE степени 2) и недавняя инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного лечения, которое было завершено ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• незаживающая рана, язва или перелом кости
• Не восстановился до степени 1 от токсических эффектов предшествующей терапии, если это клинически значимо, по мнению исследователя (например, алопеция)
• Известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Известная история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или история активной или хронической инфекции вирусом гепатита С (HCV) или вирусом гепатита B (HBV), как определено серологическими тестами, или любая неконтролируемая активная системная инфекция
• Пациент, перенесший серьезное системное хирургическое вмешательство ≤ 2 недель до начала исследуемого препарата или не оправившийся от побочных эффектов такого хирургического вмешательства, или планирующий операцию в течение 2 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Неспособность проглотить капсулы или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, например, синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки или полная кишечная непроходимость
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья, включая неконтролируемый сахарный диабет (СД), неконтролируемую гипертензию или дисфункцию систем органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
• Кормящие или беременные

Исключенные предыдущие терапии и лекарства:

• Любая химиотерапия, дистанционная лучевая терапия или противораковые антитела в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата
• Предварительное лечение ингибитором PI3K, ингибитором AKT или ингибитором mTOR (допускается предварительное применение ибрутиниба)
• Любая таргетная противораковая терапия ≤ 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче
• Использование радио- или токсин-иммуноконъюгатов в течение 70 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Одновременный прием варфарина или других антагонистов витамина К (необходимо прекратить за 7 дней до начала приема пробного препарата)
• Одновременное применение сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP) 3A4/5 и индукторов (см. Приложение 1) (необходимо прекратить за 2 недели до начала приема пробного препарата)
• Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты (EIAED) необходимо прекратить и заменить на не-EIAED за 2 недели до начала приема пробного препарата)
• Пациенту требуется более 4 мг дексаметазона в день или эквивалента
• Пациент использует системную иммунодепрессантную терапию, включая циклоспорин А, такролимус, сиролимус и другие подобные препараты, или постоянно принимает > 5 мг/день или преднизолон или его эквивалент. Участники должны отказаться от иммунодепрессантов не менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия (например, циклоспорин А, такролимус и т. д. или постоянное введение > 5 мг/сут преднизолона) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток