Copanlisib med Ibrutinib til patienter med recidiverende/refraktært primært centralnervesystem lymfom (PCNSL)

Inklusionskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde ALLE følgende kriterier:

• Mænd og kvinder, der er mindst 18 år på dagen for samtykke til undersøgelsen.
• Histologisk dokumenteret PCNSL
• Recidiverende/refraktære PCNSL-patienter eller nydiagnosticerede PCNSL-patienter, som af den behandlende investigator (kun fase II) anses for at være medicinsk uegnede til at modtage standard første-line kemoterapi. Alle tilbagevendende/refraktære patienter skal have modtaget mindst én tidligere CNS-styret behandling. Der er ingen begrænsning på antallet af gentagelser.
• For recidiverende/refraktære patienter skal parenkymale læsioner have utvetydige tegn på sygdomsprogression på billeddiagnostik (MRI af hjernen eller hovedet CT) 21 dages undersøgelsesregistrering. Kun for patienter med leptomeningeal sygdom skal CSF-cytologi dokumentere lymfomceller og/eller billeddiagnostiske fund i overensstemmelse med CSF-sygdom 21 dage efter undersøgelsesregistrering (efter investigators skøn).
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2.
• Forventet levetid på > 3 måneder (efter efterforskerens vurdering).

• Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion vist ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blodplader ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusion inden for de seneste 14 dage før undersøgelsesregistrering
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen røde blodlegemer (RBC) transfusion inden for de seneste 14 dage før studieregistrering
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og PTT (aPTT) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal
  • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal; eller total bilirubin ≤ 3 gange den øvre grænse for normal med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom
  • Serumkreatinin ≤ 2 gange den øvre normalgrænse
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min
  • Lipase ≤ 1,5 x øvre normalgrænse

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention, når de er seksuelt aktive. Dette gælder for tidsrummet mellem underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og 30 dage (for WOCBP) og 90 dage (for mænd) efter sidste administration af undersøgelsesbehandling. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i sammenhængende 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi.

  • Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive patienten om, hvordan man opnår højeffektiv prævention (fejlrate på mindre end 1%), f.eks. intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner og seksuel afholdenhed
  • Brug af kondomer af mandlige patienter er påkrævet, medmindre den kvindelige partner er permanent steril. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ plasmagraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen
• Skal kunne tåle MR/CT scanninger
• Skal kunne tåle lumbalpunktur og/eller Ommaya-tap
• Skal være genvundet til grad 1 toksicitet fra tidligere behandling
• I stand til at indsende op til 20 ufarvede formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) objektglas fra den indledende eller seneste vævsdiagnose til korrelative undersøgelser

BEMÆRK: Tidligere autolog stamcelletransplantation samt forudgående stråling til CNS forhindrer IKKE patienter i at melde sig ind i forsøget.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, må IKKE OPFYLDE NOGEN af følgende kriterier:

• Aktiv samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi
• Nydiagnosticeret PCNSL, der kvalificerer sig til standard methotrexat-baseret kemoterapi

Udelukkede medicinske tilstande:

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association > Klasse 2), ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Hjerteforeningens funktionelle klassifikation
• Ukontrolleret hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (per investigators vurdering)
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus med et glykosyleret hæmoglobin >8 % eller dårligt kontrolleret steroid-induceret diabetes mellitus med et glykosyleret hæmoglobin på >8 %
• Patienten vides at have en ukontrolleret aktiv systemisk infektion (>CTCAE grad 2) og nylig infektion, der kræver intravenøs anti-infektionsbehandling, som blev afsluttet ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiebehandlingen
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Ikke genvundet til en grad 1 fra de toksiske virkninger af tidligere behandling, hvis det er klinisk relevant efter investigators mening (f. alopeci)
• Kendt blødende diatese (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller historie med aktiv eller kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) som bestemt ved serologiske tests eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion
• Patienten gennemgik større systemisk kirurgi ≤ 2 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan operation, eller som planlægger at blive opereret inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af maven eller tyndtarmen eller fuldstændig tarmobstruktion
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand inklusiv ukontrolleret diabetes mellitus (DM), ukontrolleret hypertension eller dysfunktion i organsystemet, der efter investigatorens mening kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsesresultaterne i unødig risiko
• Ammende eller gravid

Ekskluderede tidligere terapier og medicin:

• Enhver kemoterapi, ekstern strålebehandling eller anticancer-antistoffer inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Tidligere behandling med en PI3K-hæmmer, AKT-hæmmer eller mTOR-hæmmer (forudgående eksponering for ibrutinib er tilladt)
• Enhver målrettet kræftbehandling ≤ 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest
• Brug af radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 70 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister (skal stoppes 7 dage før start af forsøg med lægemiddel)
• Samtidig brug af en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A4/5-hæmmer og inducere (se bilag 1) (skal stoppes 2 uger før påbegyndelse af forsøg med lægemiddel)
• Enzyminducerende antiepileptika (EIAED) skal seponeres og skiftes til en ikke-EIAED 2 uger før påbegyndelse af forsøg med lægemiddel)
• Patienten har brug for mere end 4 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende
• Patienten bruger systemisk immunsuppressiv behandling, herunder cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus og andre sådanne lægemidler, eller kronisk administration af > 5 mg/dag eller prednison eller tilsvarende. Deltagerne skal være ude af immunsuppressiv behandling i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin A, tacrolimus osv., eller kronisk administration af > 5 mg/dag af prednison) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Tidligere allogen stamcelletransplantation