Copanlisib s ibrutinibem pro pacienty s recidivujícím/refrakterním primárním lymfomem centrálního nervového systému (PCNSL)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat VŠECHNA následující kritéria:

• Muži a ženy, kterým bylo v den udělení souhlasu se studií alespoň 18 let.
• Histologicky dokumentovaný PCNSL
• Pacienti s relapsem/refrakterní PCNSL nebo nově diagnostikovaní PCNSL, kteří jsou ošetřujícím zkoušejícím považováni za zdravotně nezpůsobilé (pouze fáze II) k léčbě standardní chemoterapií první linie. Všichni recidivující/refrakterní pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii zaměřenou na CNS. Počet opakování není nijak omezen.
• U recidivujících/refrakterních pacientů musí mít parenchymální léze jednoznačný důkaz o progresi onemocnění při zobrazování (MRI mozku nebo CT hlavy) 21 dní od registrace studie. U pacientů pouze s leptomeningeálním onemocněním musí cytologie CSF dokumentovat lymfomové buňky a/nebo zobrazovací nálezy v souladu s onemocněním CSF po 21 dnech registrace studie (podle uvážení zkoušejícího).
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.
• Očekávaná délka života > 3 měsíce (podle názoru zkoušejícího).

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů se projevuje:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 14 dnů před registrací do studie
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl a žádná transfuze červených krvinek (RBC) během posledních 14 dnů před registrací do studie
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a PTT (aPTT) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normálu
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu; nebo celkový bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normálu s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
  • Sérový kreatinin ≤ 2násobek horní hranice normálu
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
  • Lipáza ≤ 1,5 x horní hranice normálu

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem formuláře informovaného souhlasu a 30 dnů (pro WOCBP) a 90 dnů (pro muže) po posledním podání studijní léčby. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu nepřetržitých 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii.

  • Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce (míra selhání menší než 1 %), např. nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální uzávěr vejcovodů, vazektomizovaný partner a sexuální abstinence
  • Používání kondomů mužskými pacienty je vyžadováno, pokud partnerka není trvale sterilní. Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní plazmatický těhotenský test
• Musí být schopen tolerovat vyšetření MRI/CT
• Musí být schopen tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya kohoutky
• Musí se zotavit na stupeň toxicity 1 z předchozí terapie
• Možnost předložit až 20 neobarvených preparátů fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu (FFPE) z počáteční nebo nejnovější tkáňové diagnózy pro korelační studie

POZNÁMKA: Předchozí transplantace autologních kmenových buněk, stejně jako předchozí ozařování do CNS, NEbrání pacientům v zařazení do studie.

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii NESMÍ SPLŇOVAT ŽÁDNÉ z následujících kritérií:

• Aktivní souběžná malignita vyžadující aktivní terapii
• Nově diagnostikovaná PCNSL, která se kvalifikuje pro standardní chemoterapii založenou na metotrexátu

Vyloučené zdravotní stavy:

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída 2), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 podle definice New York Funkční klasifikace srdeční asociace
• Nekontrolovaná hypertenze navzdory optimálnímu lékařskému řízení (podle hodnocení zkoušejícího)
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus s glykosylovaným hemoglobinem > 8 % nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy s glykosylovaným hemoglobinem > 8 %
• Je známo, že pacient má nekontrolovanou aktivní systémovou infekci (> CTCAE stupeň 2) a nedávnou infekci vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Nebylo obnoveno na stupeň 1 z toxických účinků předchozí léčby, pokud je to podle názoru zkoušejícího klinicky relevantní (např. alopecie)
• Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo anamnéza aktivní nebo chronické infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV), jak bylo zjištěno sérologickými testy, nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce
• Pacient podstoupil rozsáhlou systémovou operaci ≤ 2 týdny před zahájením zkušební léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové operace, nebo který plánuje operaci do 2 týdnů po první dávce studovaného léku
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo úplná střevní obstrukce
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav včetně nekontrolovaného diabetes mellitus (DM), nekontrolované hypertenze nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo nepřiměřeně ohrozit výsledky studie
• Kojící nebo těhotná

Vyloučené předchozí terapie a léky:

• Jakákoli chemoterapie, externí radiační terapie nebo protirakovinné protilátky během 21 dnů od první dávky studovaného léku
• Předchozí léčba inhibitorem PI3K, inhibitorem AKT nebo inhibitorem mTOR (předchozí expozice ibrutinibu je povolena)
• Jakákoli cílená protinádorová léčba ≤ 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší
• Použití radiokonjugátů nebo toxinových imunokonjugátů do 70 dnů od první dávky studovaného léku
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K (je třeba přerušit 7 dní před zahájením zkušebního léku)
• Současné užívání silného inhibitoru a induktorů cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 (viz Příloha 1) (je třeba přerušit 2 týdny před zahájením zkušebního léku)
• Antiepileptika indukující enzymy (EIAED) je třeba vysadit a přejít na jiné než EIAED 2 týdny před zahájením léčby zkušebním lékem)
• Pacient potřebuje více než 4 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalent
• Pacient používá systémovou imunosupresivní terapii, včetně cyklosporinu A, takrolimu, sirolimu a dalších podobných léků, nebo chronické podávání > 5 mg/den nebo prednison nebo ekvivalent. Účastníci musí být mimo imunosupresivní léčbu alespoň 28 dní před první dávkou studovaného léku
• Souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin A, takrolimus atd. nebo chronické podávání > 5 mg/den prednisonu) během 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk