Copanlisibe com Ibrutinibe para pacientes com linfoma do sistema nervoso central primário recorrente/refratário (PCNSL)

Critério de inclusão:

Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a TODOS os seguintes critérios:

• Homens e mulheres que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia do consentimento para o estudo.
• PCNSL documentado histologicamente
• PCNSL recidivante/refratário ou pacientes com PCNSL diagnosticados recentemente que são considerados clinicamente inelegíveis pelo investigador responsável pelo tratamento (somente fase II) para receber quimioterapia padrão de primeira linha. Todos os pacientes recorrentes/refratários precisam ter recebido pelo menos uma terapia anterior dirigida ao SNC. Não há restrição quanto ao número de recorrências.
• Para pacientes recorrentes/refratários, as lesões parenquimatosas devem apresentar evidências inequívocas de progressão da doença em exames de imagem (ressonância magnética do cérebro ou tomografia computadorizada da cabeça) 21 dias após o registro do estudo. Para pacientes apenas com doença leptomeníngea, a citologia do LCR deve documentar células de linfoma e/ou achados de imagem consistentes com doença do LCR 21 dias após o registro do estudo (a critério do investigador).
• Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
• Expectativa de vida > 3 meses (na opinião do investigador).

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos demonstrada por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 14 dias antes do registro no estudo
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos últimos 14 dias antes do registro no estudo
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal; ou bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada
  • Creatinina sérica ≤ 2 vezes o limite superior do normal
  • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min
  • Lipase ≤ 1,5 x limite superior do normal

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do formulário de consentimento informado e 30 dias (para WOCBP) e 90 dias (para homens) após a última administração do tratamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses contínuos sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal.

  • Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o paciente sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%), por ex. dispositivo intrauterino (DIU), sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado e abstinência sexual
  • O uso de preservativos por pacientes do sexo masculino é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de plasma negativo no momento da entrada no estudo
• Deve ser capaz de tolerar exames de ressonância magnética / tomografia computadorizada
• Deve ser capaz de tolerar punção lombar e/ou punções Ommaya
• Deve ter recuperado a toxicidade de grau 1 da terapia anterior
• Capaz de enviar até 20 lâminas não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) do diagnóstico de tecido inicial ou mais recente para estudos correlativos

OBSERVAÇÃO: O transplante autólogo de células-tronco anterior, bem como a radiação prévia para o SNC, NÃO impede que os pacientes sejam inscritos no estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo NÃO DEVEM ATENDER NENHUM dos seguintes critérios:

• Malignidade concomitante ativa que requer terapia ativa
• PCNSL recém-diagnosticado que se qualifica para quimioterapia padrão à base de metotrexato

Condições médicas excluídas:

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association > Classe 2), angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pelo New York Heart Association Classificação Funcional da Associação Cardíaca
• Hipertensão não controlada apesar do tratamento médico ideal (por avaliação do investigador)
• O paciente tem diabetes melito mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8% ou diabetes melito induzido por esteroides mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8%
• Sabe-se que o paciente tem uma infecção sistêmica ativa descontrolada (>CTCAE grau 2) e infecção recente que requer tratamento anti-infeccioso intravenoso que foi concluído ≤14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Não recuperado para um grau 1 dos efeitos tóxicos da terapia anterior, se clinicamente relevante na opinião do investigador (por exemplo, alopecia)
• Diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história de infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV), conforme determinado por testes sorológicos, ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada
• Paciente submetido a cirurgia sistêmica de grande porte ≤ 2 semanas antes do início do tratamento experimental ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal cirurgia, ou que planeja fazer cirurgia dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado ou obstrução intestinal completa
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica, incluindo diabetes mellitus (DM) não controlada, hipertensão não controlada ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Lactantes ou grávidas

Excluídos Terapias e medicamentos anteriores:

• Qualquer quimioterapia, radioterapia externa ou anticorpos anticâncer dentro de 21 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Tratamento prévio com um inibidor de PI3K, inibidor de AKT ou inibidor de mTOR (exposição prévia de ibrutinibe é permitida)
• Qualquer terapia anticancerígena direcionada ≤ 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto
• Uso de imunoconjugados de rádio ou toxina dentro de 70 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K (precisa ser interrompido 7 dias antes de iniciar o medicamento experimental)
• Uso concomitante de um inibidor forte do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 e indutores (consulte o Apêndice 1) (precisa ser interrompido 2 semanas antes do início do medicamento experimental)
• Drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas (EIAED) precisam ser descontinuadas e substituídas por uma não-EIAED 2 semanas antes do início da droga experimental)
• O paciente requer mais de 4 mg de dexametasona diariamente ou o equivalente
• O paciente está usando terapia imunossupressora sistêmica, incluindo ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e outros medicamentos, ou administração crônica de > 5 mg/dia ou prednisona ou equivalente. Os participantes devem estar fora da terapia imunossupressora por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina A, tacrolimus, etc., ou administração crônica de > 5 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo
• Transplante alogênico prévio de células-tronco