Copanlisib med Ibrutinib for pasienter med tilbakevendende/refraktært primært sentralnervesystem lymfom (PCNSL)

Inklusjonskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien må oppfylle ALLE følgende kriterier:

• Menn og kvinner som er minst 18 år på dagen for samtykke til studien.
• Histologisk dokumentert PCNSL
• Residiverende/refraktære PCNSL-pasienter eller nylig diagnostiserte PCNSL-pasienter som av den behandlende etterforskeren anses som medisinsk ikke kvalifisert (kun fase II) til å motta standard førstelinjekjemoterapi. Alle tilbakevendende/refraktære pasienter må ha mottatt minst én tidligere CNS-rettet behandling. Det er ingen begrensning på antall gjentakelser.
• For tilbakevendende/refraktære pasienter må parenkymale lesjoner ha utvetydige bevis på sykdomsprogresjon på bildediagnostikk (MR av hjernen eller hode-CT) 21 dager etter studieregistrering. Kun for pasienter med leptomeningeal sykdom, må CSF-cytologi dokumentere lymfomceller og/eller bildediagnostiske funn i samsvar med CSF-sykdom 21 dager etter studieregistrering (etter etterforskerens skjønn).
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
• Forventet levealder på > 3 måneder (etter utrederens vurdering).

• Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon vist ved:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blodplater ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodplatetransfusjon innen de siste 14 dagene før studieregistrering
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen overføring av røde blodlegemer (RBC) innen de siste 14 dagene før studieregistrering
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og PTT (aPTT) ≤ 1,5 ganger øvre grense for normalen
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger øvre normalgrense
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense; eller total bilirubin ≤ 3 ganger øvre normalgrense med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom
  • Serumkreatinin ≤ 2 ganger øvre normalgrense
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min
  • Lipase ≤ 1,5 x øvre normalgrense

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn må godta å bruke effektiv prevensjon når de er seksuelt aktive. Dette gjelder for tidsperioden mellom signering av skjemaet for informert samtykke og 30 dager (for WOCBP) og 90 dager (for menn) etter siste administrasjon av studiebehandling. En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i sammenhengende 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi.

  • Utforskeren eller en utpekt medarbeider bes om å gi pasienten råd om hvordan man oppnår svært effektiv prevensjon (sviktfrekvens på mindre enn 1%), f.eks. intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner og seksuell avholdenhet
  • Bruk av kondomer av mannlige pasienter er påkrevd med mindre den kvinnelige partneren er permanent steril. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ plasmagraviditetstest når studien starter
• Må kunne tåle MR/CT
• Må kunne tåle lumbalpunksjon og/eller Ommaya-trykk
• Må ha kommet seg til grad 1 toksisitet fra tidligere behandling
• Kan sende inn opptil 20 ufargede formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) lysbilder fra den første eller siste vevsdiagnosen for korrelative studier

MERK: Tidligere autolog stamcelletransplantasjon så vel som tidligere stråling til CNS forhindrer IKKE pasienter fra å melde seg inn i studien.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som er kvalifisert for denne studien må IKKE MØTE NOEN av følgende kriterier:

• Aktiv samtidig malignitet som krever aktiv terapi
• Nydiagnostisert PCNSL som kvalifiserer for standard metotreksatbasert kjemoterapi

Ekskluderte medisinske tilstander:

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association > Klasse 2), ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Hjerteforeningens funksjonsklassifisering
• Ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (per etterforskers vurdering)
• Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus med et glykosylert hemoglobin >8 % eller dårlig kontrollert steroidindusert diabetes mellitus med et glykosylert hemoglobin på >8 %
• Pasienten er kjent for å ha en ukontrollert aktiv systemisk infeksjon (>CTCAE grad 2) og nylig infeksjon som krever intravenøs anti-infeksjonsbehandling som ble fullført ≤14 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke, dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiebehandling
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Ikke gjenopprettet til en grad 1 fra de toksiske effektene av tidligere terapi hvis det er klinisk relevant etter etterforskerens oppfatning (f. alopecia)
• Kjent blødende diatese (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller historie med aktiv eller kronisk infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) som bestemt av serologiske tester, eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon
• Pasienten gjennomgikk større systemisk kirurgi ≤ 2 uker før oppstart av prøvebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av en slik operasjon, eller som planlegger å ha kirurgi innen 2 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Ute av stand til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, slik som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, eller fullstendig tarmobstruksjon
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand inkludert ukontrollert diabetes mellitus (DM), ukontrollert hypertensjon eller organsystemdysfunksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i unødig risiko
• Ammende eller gravid

Ekskluderte tidligere terapier og medisiner:

• Enhver kjemoterapi, ekstern strålebehandling eller antikreftantistoffer innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Tidligere behandling med en PI3K-hemmer, AKT-hemmer eller mTOR-hemmer (tidligere eksponering for ibrutinib er tillatt)
• Enhver målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest
• Bruk av radio- eller toksin-immunkonjugater innen 70 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Samtidig bruk av warfarin eller andre vitamin K-antagonister (må stoppes 7 dager før oppstart av forsøk med legemiddel)
• Samtidig bruk av en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A4/5-hemmer og induktorer (se vedlegg 1) (må stoppes 2 uker før oppstart av forsøk med legemiddel)
• Enzyminduserende antiepileptika (EIAED) må seponeres og byttes til en ikke-EIAED 2 uker før oppstart av utprøving av legemiddel)
• Pasienten trenger mer enn 4 mg deksametason daglig eller tilsvarende
• Pasienten bruker systemisk immunsuppressiv terapi, inkludert ciklosporin A, takrolimus, sirolimus og andre slike medisiner, eller kronisk administrering av > 5 mg/dag eller prednison eller tilsvarende. Deltakerne må være fri for immunsuppressiv behandling i minst 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. ciklosporin A, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av > 5 mg/dag prednison) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon