재발성/불응성 원발성 중추신경계림프종(PCNSL) 환자를 위한 코판리십과 이브루티닙

포함 기준:

이 연구에 포함될 자격이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

• 연구에 동의한 날에 18세 이상인 남녀.
• 조직학적으로 문서화된 PCNSL
• 재발성/불응성 PCNSL 또는 새로 진단된 PCNSL 환자로서 치료 조사자에 의해 표준 1차 화학요법을 받기에 의학적으로 부적격하다고 판단되는 환자(2상만 해당). 모든 재발성/불응성 환자는 이전에 적어도 하나의 CNS 지정 요법을 받았어야 합니다. 반복횟수에 대한 제한은 없습니다.
• 재발성/불응성 환자의 경우 실질 병변은 연구 등록 21일의 영상(뇌 또는 머리 CT의 MRI)에서 질병 진행의 분명한 증거가 있어야 합니다. 연수막 질환만 있는 환자의 경우, CSF 세포학은 연구 등록 21일(조사자의 재량에 따라)에 CSF 질환과 일치하는 림프종 세포 및/또는 영상 소견을 문서화해야 합니다.
• ECOG 수행 상태 ≤ 2.
• > 3개월의 기대 수명(조사관의 의견에 따름).

• 적절한 골수 및 장기 기능:

  • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
  • 연구 등록 전 지난 14일 이내에 혈소판 ≥ 75 x 10^9/L 및 혈소판 수혈 없음
  • 연구 등록 전 지난 14일 이내에 헤모글로빈(Hgb) ≥ 8g/dL 및 적혈구(RBC) 수혈 없음
  • INR(International Normalized Ratio) ≤ 1.5 및 PTT(aPTT) ≤ 정상 상한의 1.5배
  • ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) ≤ 정상 상한치의 3배
  • 혈청 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배; 또는 잘 기록된 길버트 증후군 환자의 정상 범위 내에서 직접 빌리루빈으로 정상 상한치의 3배 이하인 총 빌리루빈
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 정상 상한치의 2배
  • 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분
  • 리파아제 ≤ 1.5 x 정상 상한

• 가임기 여성(WOCBP)과 남성은 성적으로 활발할 때 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 이는 정보에 입각한 동의서 서명과 연구 치료의 마지막 투여 후 30일(WOCBP의 경우) 및 90일(남성의 경우) 사이의 기간에 적용됩니다. 여성은 영구적으로 불임이 아닌 한 초경 이후부터 폐경 후가 될 때까지 가임 가능한 가임 여성으로 간주됩니다. 영구 불임법에는 자궁절제술, 양측 난관절제술 및 양측 난소절제술이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 폐경기 상태는 다른 의학적 원인 없이 연속 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다. 폐경 후 범위의 높은 난포 자극 호르몬(FSH) 수치는 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성의 폐경 후 상태를 확인하는 데 사용될 수 있습니다.

  • 연구자 또는 지정된 동료는 환자에게 매우 효과적인 피임 방법(실패율 1% 미만)을 달성하는 방법을 조언하도록 요청받습니다. 자궁 내 장치(IUD), 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS), 양측 난관 폐색, 정관 수술 파트너 및 금욕
  • 여성 파트너가 영구적으로 불임이 아닌 경우 남성 환자는 콘돔을 사용해야 합니다. 가임 여성 피험자는 연구 시작 시 음성 혈장 임신 검사를 받아야 합니다.
• MRI/CT 스캔을 견딜 수 있어야 합니다.
• 요추 천자 및/또는 Ommaya 탭을 견딜 수 있어야 합니다.
• 이전 치료에서 1등급 독성으로 회복되어야 함
• 상관 연구를 위해 초기 또는 가장 최근의 조직 진단에서 최대 20개의 염색되지 않은 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE) 슬라이드를 제출할 수 있습니다.

참고: 이전 자가 줄기 세포 이식 및 CNS에 대한 이전 방사선은 환자가 시험에 등록하는 것을 방해하지 않습니다.

제외 기준:

이 연구에 적격인 환자는 다음 기준 중 어느 것도 충족하지 않아야 합니다.

• 적극적인 치료가 필요한 활성 동시 악성 종양
• 표준 메토트렉세이트 기반 화학 요법을 받을 자격이 있는 새로 진단된 PCNSL

제외되는 건강 상태:

• 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥, 울혈성 심부전(New York Heart Association > Class 2), 불안정 협심증 또는 스크리닝 6개월 이내의 심근경색과 같은 임상적으로 중요한 심혈관 질환, 또는 New York에서 정의한 Class 3 또는 4 심장 질환 심장 협회 기능 분류
• 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압(조사자의 평가에 따름)
• 환자는 당화혈색소 >8%로 잘 조절되지 않는 당뇨병 또는 당화혈색소 >8%로 잘 조절되지 않는 스테로이드 유도 당뇨병을 가집니다.
• 환자는 제어되지 않는 활동성 전신 감염(>CTCAE 등급 2)이 있는 것으로 알려져 있으며 연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≤14일 전에 완료된 정맥 항감염 치료가 필요한 최근 감염이 있습니다.
• 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 뇌혈관 사고, 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전성 또는 색전성 사건
• 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절
• 조사자의 의견에 임상적으로 관련이 있는 경우(예: 탈모)
• 알려진 출혈 체질(예: 폰 빌레브란트병) 또는 혈우병
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력 또는 혈청학적 검사에 의해 결정된 C형 간염 바이러스(HCV) 또는 B형 간염 바이러스(HBV)의 활동성 또는 만성 감염 병력, 또는 통제되지 않는 활동성 전신 감염
• 임상시험 시작 전 ≤ 2주 전에 주요 전신 수술을 받았거나 그러한 수술의 부작용에서 회복되지 않았거나 연구 약물의 첫 투여 후 2주 이내에 수술을 받을 계획인 환자
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위 또는 소장의 절제 또는 완전 장 폐쇄와 같은 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 질병
• 임의의 생명을 위협하는 질병, 제어되지 않는 진성 당뇨병(DM), 제어되지 않는 고혈압 또는 조사자의 의견에 따라 피험자의 안전을 손상시키거나 연구 결과를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 장기 시스템 기능 장애를 포함한 의학적 상태
• 수유 또는 임신

제외된 이전 요법 및 약물:

• 연구 약물의 첫 투여 후 21일 이내의 모든 화학요법, 외부 빔 방사선 요법 또는 항암 항체
• PI3K 억제제, AKT 억제제 또는 mTOR 억제제를 사용한 이전 치료(이전 이브루티닙 노출이 허용됨)
• 모든 표적 항암 요법 ≤ 4주 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간
• 연구 약물의 첫 투여 후 70일 이내에 방사성 또는 독소 면역접합체 사용
• 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제의 동시 사용(시험 약물을 시작하기 7일 전에 중단해야 함)
• 강력한 시토크롬 P450(CYP) 3A4/5 억제제 및 유도제(부록 1 참조)의 동시 사용(시험 약물을 시작하기 2주 전에 중단해야 함)
• 효소 유도 항경련제(EIAED)는 시험약을 시작하기 2주 전에 중단하고 비 EIAED로 전환해야 함)
• 환자는 매일 4mg 이상의 덱사메타손 또는 이에 상응하는 용량이 필요합니다.
• 환자가 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 시롤리무스 및 기타 약물을 포함한 전신 면역억제제 요법을 사용하거나 > 5mg/일 또는 프레드니손 또는 이와 동등한 용량의 만성 투여를 사용하고 있습니다. 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 최소 28일 동안 면역억제제 요법을 중단해야 합니다.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 동시 전신 면역억제 요법(예: 사이클로스포린 A, 타크로리무스 등 또는 프레드니손 > 5mg/일의 만성 투여)
• 이전 동종 줄기 세포 이식