Copanlisib con Ibrutinib per pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale ricorrente/refrattario (PCNSL)

Criterio di inclusione:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri:

• Uomini e donne che hanno almeno 18 anni di età il giorno del consenso allo studio.
• PCNSL istologicamente documentato
• Pazienti con PCNSL recidivato/refrattario o con PCNSL di nuova diagnosi ritenuti non idonei dal punto di vista medico dallo sperimentatore curante (solo fase II) a ricevere la chemioterapia standard di prima linea. Tutti i pazienti ricorrenti/refrattari devono aver ricevuto almeno una precedente terapia diretta al sistema nervoso centrale. Non ci sono restrizioni sul numero di recidive.
• Per i pazienti ricorrenti/refrattari, le lesioni parenchimali devono avere evidenza inequivocabile di progressione della malattia all'imaging (MRI del cervello o TC della testa) 21 giorni dalla registrazione dello studio. Per i pazienti con sola malattia leptomeningea, la citologia del CSF deve documentare le cellule del linfoma e/o i risultati di imaging coerenti con la malattia del CSF 21 giorni dalla registrazione dello studio (a discrezione dello sperimentatore).
• Performance status ECOG ≤ 2.
• Aspettativa di vita > 3 mesi (secondo l'opinione dello sperimentatore).

• Adeguata funzione del midollo osseo e degli organi mostrata da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Piastrine ≥ 75 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni prima della registrazione allo studio
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 14 giorni prima della registrazione allo studio
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
  • Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite superiore della norma
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min
  • Lipasi ≤ 1,5 x limite superiore della norma

• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Ciò vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 30 giorni (per WOCBP) e 90 giorni (per gli uomini) dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva.

  • Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad es. dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale
  • L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza al plasma negativo al momento dell'ingresso nello studio
• Deve essere in grado di tollerare scansioni MRI/TC
• Deve essere in grado di tollerare la puntura lombare e/o il colpetto Ommaya
• Deve essere tornato alla tossicità di grado 1 dalla terapia precedente
• In grado di inviare fino a 20 vetrini non colorati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) dalla diagnosi tissutale iniziale o più recente per studi correlati

NOTA: il precedente trapianto di cellule staminali autologhe e la precedente radiazione al sistema nervoso centrale NON impediscono ai pazienti di arruolarsi nello studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio NON DEVONO SODDISFARE NESSUNO dei seguenti criteri:

• Tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva
• PCNSL di nuova diagnosi che si qualificano per la chemioterapia standard a base di metotrexato

Condizioni mediche escluse:

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association > Classe 2), angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 o 4 come definita dal New York Classificazione funzionale delle associazioni cardiache
• Ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8% o un diabete mellito indotto da steroidi scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8%
• - Il paziente è noto per avere un'infezione sistemica attiva non controllata (> grado CTCAE 2) e un'infezione recente che richiede un trattamento anti-infettivo per via endovenosa che è stato completato ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea
• Non recuperato a un grado 1 dagli effetti tossici della terapia precedente se clinicamente rilevante secondo l'opinione dello sperimentatore (ad es. alopecia)
• Diatesi emorragica nota (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o storia di infezione attiva o cronica da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) come determinato da test sierologici, o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata
• Paziente sottoposto a chirurgia sistemica maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova o che non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico o che prevede di sottoporsi a intervento chirurgico entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Incapace di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o completa ostruzione intestinale
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica incluso diabete mellito (DM) non controllato, ipertensione incontrollata o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Allattamento o gravidanza

Terapie e farmaci pregressi esclusi:

• Qualsiasi chemioterapia, radioterapia a fasci esterni o anticorpi antitumorali entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Precedente trattamento con un inibitore PI3K, un inibitore AKT o un inibitore mTOR (è consentita una precedente esposizione a ibrutinib)
• Qualsiasi terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane o 5 emivite, qualunque sia la più breve
• Uso di immunoconiugati radio o tossina entro 70 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K (è necessario interrompere 7 giorni prima di iniziare il farmaco di prova)
• Uso concomitante di un forte inibitore e induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (vedere Appendice 1) (è necessario interrompere 2 settimane prima di iniziare il farmaco sperimentale)
• I farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) devono essere sospesi e passati a un non-EIAED 2 settimane prima di iniziare il farmaco di prova)
• Il paziente richiede più di 4 mg di desametasone al giorno o equivalente
• Il paziente sta utilizzando una terapia immunosoppressiva sistemica, tra cui ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus e altri farmaci simili, o somministrazione cronica di > 5 mg/die o prednisone o equivalente. I partecipanti devono essere fuori dalla terapia immunosoppressiva per almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (p. es., ciclosporina A, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di > 5 mg/die di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche