Copanlisib met ibrutinib voor patiënten met recidiverend/refractair primair centraal zenuwstelsellymfoom (PCNSL)

Inclusiecriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan ALLE volgende criteria voldoen:

• Mannen en vrouwen die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van toestemming voor het onderzoek.
• Histologisch gedocumenteerd PCNSL
• Patiënten met recidiverende/refractaire PCNSL of nieuw gediagnosticeerde PCNSL-patiënten die door de behandelend onderzoeker medisch niet in aanmerking worden genomen (alleen fase II) voor standaard eerstelijns chemotherapie. Alle recidiverende/refractaire patiënten moeten ten minste één eerdere op het CZS gerichte therapie hebben gekregen. Er is geen beperking op het aantal recidieven.
• Voor recidiverende/refractaire patiënten moeten parenchymale laesies ondubbelzinnig bewijs hebben van ziekteprogressie op beeldvorming (MRI van de hersenen of CT van het hoofd) 21 dagen na onderzoeksregistratie. Alleen voor patiënten met leptomeningeale ziekte moet CSF-cytologie lymfoomcellen en/of beeldvormingsbevindingen documenteren die consistent zijn met CSF-ziekte 21 dagen na onderzoeksregistratie (naar goeddunken van de onderzoeker).
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
• Levensverwachting van > 3 maanden (volgens de onderzoeker).

• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie blijkt uit:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/L en geen bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL en geen transfusie van rode bloedcellen (RBC) in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 en PTT (aPTT) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal; of totaal bilirubine ≤ 3 keer de bovengrens van normaal met direct bilirubine binnen het normale bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
  • Serumcreatinine ≤ 2 keer de bovengrens van normaal
  • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min
  • Lipase ≤ 1,5 x bovengrens van normaal

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode tussen ondertekening van het toestemmingsformulier en 30 dagen (voor WOCBP) en 90 dagen (voor mannen) na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 onafgebroken maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken.

  • De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptie kan worden bereikt (faalpercentage van minder dan 1%), b.v. intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner en seksuele onthouding
  • Het gebruik van condooms door mannelijke patiënten is verplicht, tenzij de vrouwelijke partner permanent onvruchtbaar is. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve plasma-zwangerschapstest hebben bij opname in het onderzoek
• Moet MRI/CT-scans kunnen verdragen
• Moet lumbaalpunctie en/of Ommaya-taps kunnen verdragen
• Moet hersteld zijn tot graad 1 toxiciteit van eerdere therapie
• In staat om tot 20 ongekleurde, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) objectglaasjes van de initiële of meest recente weefseldiagnose in te dienen voor correlatieve onderzoeken

OPMERKING: Voorafgaande autologe stamceltransplantatie en eerdere bestraling van het CZS beletten patiënten NIET om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen NIET VOLDOEN AAN EEN van de volgende criteria:

• Actieve gelijktijdige maligniteit die actieve therapie vereist
• Nieuw gediagnosticeerde PCNSL die in aanmerking komen voor standaard chemotherapie op basis van methotrexaat

Uitgesloten medische aandoeningen:

• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen (New York Heart Association> Klasse 2), onstabiele angina of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke hartziekte van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New York Functionele classificatie van de hartvereniging
• Ongecontroleerde hypertensie ondanks optimaal medisch beheer (volgens beoordeling van de onderzoeker)
• Patiënt heeft slecht gereguleerde diabetes mellitus met een geglycosyleerd hemoglobine >8% of slecht gereguleerde steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus met een geglycosyleerd hemoglobine van >8%
• Het is bekend dat de patiënt een ongecontroleerde actieve systemische infectie heeft (>CTCAE graad 2) en een recente infectie waarvoor een intraveneuze anti-infectieuze behandeling nodig is die ≤14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is voltooid
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Niet hersteld tot een graad 1 van de toxische effecten van eerdere therapie indien klinisch relevant naar de mening van de onderzoeker (bijv. alopecia)
• Bekende bloedingsdiathese (bijvoorbeeld de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of voorgeschiedenis van actieve of chronische infectie met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV) zoals bepaald door serologische tests, of een ongecontroleerde actieve systemische infectie
• Patiënt onderging een grote systemische operatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van de proefbehandeling of die niet hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke operatie, of die van plan is om binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geopereerd te worden
• Niet in staat capsules door te slikken of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de maag of dunne darm, of volledige darmobstructie
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening waaronder ongecontroleerde diabetes mellitus (DM), ongecontroleerde hypertensie of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
• Borstvoeding gevend of zwanger

Uitgesloten eerdere therapieën en medicijnen:

• Elke chemotherapie, externe bestralingstherapie of antikankerantistoffen binnen 21 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorafgaande behandeling met een PI3K-remmer, AKT-remmer of mTOR-remmer (eerdere blootstelling aan ibrutinib is toegestaan)
• Elke gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is
• Gebruik van radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 70 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten (moet worden gestopt 7 dagen voordat met het proefgeneesmiddel wordt begonnen)
• Gelijktijdig gebruik van een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4/5-remmer en inductoren (zie bijlage 1) (moet 2 weken voor aanvang van het proefgeneesmiddel worden stopgezet)
• Enzym-inducerende anti-epileptica (EIAED) moeten worden stopgezet en 2 weken voorafgaand aan het starten met het proefgeneesmiddel worden overgeschakeld op een niet-EIAED)
• Patiënt heeft dagelijks meer dan 4 mg dexamethason of het equivalent daarvan nodig
• Patiënt gebruikt systemische immunosuppressieve therapie, waaronder ciclosporine A, tacrolimus, sirolimus en andere soortgelijke medicijnen, of chronische toediening van> 5 mg / dag of prednison of het equivalent. Deelnemers moeten minimaal 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen immunosuppressieve therapie ondergaan
• Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine A, tacrolimus, etc., of chronische toediening van > 5 mg/dag prednison) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Eerdere allogene stamceltransplantatie