Copanlisib avec ibrutinib pour les patients atteints de lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL) récurrent/réfractaire

Critère d'intégration:

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à TOUS les critères suivants :

• Hommes et femmes âgés d'au moins 18 ans le jour du consentement à l'étude.
• PCNSL histologiquement documenté
• Patients PCNSL en rechute / réfractaires ou patients PCNSL nouvellement diagnostiqués qui sont jugés médicalement inéligibles par l'investigateur traitant (phase II uniquement) pour recevoir une chimiothérapie standard de première intention. Tous les patients récurrents/réfractaires doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur dirigé vers le SNC. Il n'y a aucune restriction sur le nombre de récurrences.
• Pour les patients récurrents / réfractaires, les lésions parenchymateuses doivent présenter des preuves sans équivoque de progression de la maladie à l'imagerie (IRM du cerveau ou CT crânien) 21 jours après l'inscription à l'étude. Pour les patients atteints de maladie leptoméningée uniquement, la cytologie du LCR doit documenter les cellules de lymphome et/ou les résultats d'imagerie compatibles avec la maladie du LCR 21 jours après l'inscription à l'étude (à la discrétion de l'investigateur).
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Espérance de vie > 3 mois (selon l'avis de l'investigateur).

• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes illustrée par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 75 x 10^9/L et aucune transfusion de plaquettes au cours des 14 derniers jours précédant l'inscription à l'étude
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL et aucune transfusion de globules rouges (GR) au cours des 14 derniers jours précédant l'inscription à l'étude
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et PTT (aPTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou bilirubine totale ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
  • Créatinine sérique ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min
  • Lipase ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Cela s'applique à la période entre la signature du formulaire de consentement éclairé et 30 jours (pour le WOCBP) et 90 jours (pour les hommes) après la dernière administration du traitement à l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois consécutifs sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif.

  • L'investigateur ou un associé désigné est invité à conseiller la patiente sur la manière d'obtenir une contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 %), par ex. dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé et abstinence sexuelle
  • L'utilisation de préservatifs par les patients masculins est requise à moins que la partenaire féminine ne soit définitivement stérile. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse au plasma négatif lors de leur entrée dans l'étude
• Doit être capable de tolérer les IRM/TDM
• Doit être capable de tolérer la ponction lombaire et/ou les robinets Ommaya
• Doit avoir récupéré à la toxicité de grade 1 d'un traitement antérieur
• Capable de soumettre jusqu'à 20 lames non colorées fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) à partir du diagnostic tissulaire initial ou le plus récent pour des études corrélatives

REMARQUE : Une greffe de cellules souches autologues antérieure ainsi qu'une radiothérapie antérieure du SNC n'empêchent PAS les patients de s'inscrire à l'essai.

Critère d'exclusion:

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent PAS RÉPONDRE À AUCUN des critères suivants :

• Malignité active concomitante nécessitant un traitement actif
• PCNSL nouvellement diagnostiqué qui est admissible à une chimiothérapie standard à base de méthotrexate

Conditions médicales exclues :

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association > Classe 2), angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par le New York Classification fonctionnelle de l'association cardiaque
• Hypertension non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon l'évaluation de l'investigateur)
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé avec une hémoglobine glycosylée > 8 % ou un diabète sucré induit par les stéroïdes mal contrôlé avec une hémoglobine glycosylée > 8 %
• Le patient est connu pour avoir une infection systémique active non contrôlée (> grade CTCAE 2) et une infection récente nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux qui a été terminé ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
• Non récupéré à un grade 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur si cliniquement pertinent de l'avis de l'investigateur (par ex. alopécie)
• Diathèse hémorragique connue (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou antécédents d'infection active ou chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB) tels que déterminés par des tests sérologiques, ou toute infection systémique active non contrôlée
• Patient ayant subi une chirurgie systémique majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement d'essai ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle chirurgie, ou qui prévoit de subir une intervention chirurgicale dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Incapacité d'avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle qu'un syndrome de malabsorption, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou une occlusion intestinale complète
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale, y compris le diabète sucré (DM) non contrôlé, l'hypertension non contrôlée ou le dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
• Allaitante ou enceinte

Traitements et médicaments antérieurs exclus :

• Toute chimiothérapie, radiothérapie externe ou anticorps anticancéreux dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K, un inhibiteur d'AKT ou un inhibiteur de mTOR (une exposition antérieure à l'ibrutinib est autorisée)
• Tout traitement anticancéreux ciblé ≤ 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte
• Utilisation de radio- ou toxine-immunoconjugués dans les 70 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (doit être arrêté 7 jours avant de commencer le médicament d'essai)
• Utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 et d'inducteurs (voir annexe 1) (doit être arrêté 2 semaines avant de commencer le médicament à l'essai)
• Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) doivent être arrêtés et remplacés par un non-EIAED 2 semaines avant le début du traitement à l'essai)
• Le patient a besoin de plus de 4 mg de dexaméthasone par jour ou l'équivalent
• Le patient utilise un traitement immunosuppresseur systémique, y compris la cyclosporine A, le tacrolimus, le sirolimus et d'autres médicaments similaires, ou l'administration chronique de > 5 mg/jour ou de prednisone ou l'équivalent. Les participants doivent être hors traitement immunosuppresseur pendant au moins 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Traitement immunosuppresseur systémique concomitant (par exemple, cyclosporine A, tacrolimus, etc., ou administration chronique de> 5 mg / jour de prednisone) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Greffe allogénique antérieure de cellules souches