Kopanlisib z ibrutynibem u pacjentów z nawracającym/ opornym na leczenie pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać WSZYSTKIE następujące kryteria:

• Mężczyźni i kobiety, którzy w dniu wyrażenia zgody na badanie mają ukończone 18 lat.
• Histologicznie udokumentowany PCNSL
• Pacjenci z nawrotową/oporną na leczenie PCNSL lub nowo zdiagnozowaną PCNSL, którzy zostali uznani przez prowadzącego badanie za niekwalifikujących się z medycznego punktu widzenia (tylko faza II) do standardowej chemioterapii pierwszego rzutu. Wszyscy pacjenci nawracający/oporni na leczenie muszą przejść co najmniej jedną wcześniejszą terapię ukierunkowaną na ośrodkowy układ nerwowy. Nie ma ograniczeń co do liczby powtórzeń.
• W przypadku pacjentów nawracających/opornych na leczenie zmiany miąższowe muszą mieć jednoznaczny dowód progresji choroby w badaniu obrazowym (MRI mózgu lub CT głowy) 21 dni od rejestracji badania. Tylko w przypadku pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych badanie cytologiczne płynu mózgowo-rdzeniowego musi udokumentować komórki chłoniaka i/lub wyniki badań obrazowych zgodne z chorobą płynu mózgowo-rdzeniowego w ciągu 21 dni od rejestracji badania (według uznania badacza).
• Stan sprawności ECOG ≤ 2.
• Przewidywana długość życia > 3 miesiące (w opinii badacza).

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów objawiająca się:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Płytki krwi ≥ 75 x 10^9/L i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni przed rejestracją do badania
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 14 dni przed rejestracją do badania
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i PTT (aPTT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy; lub bilirubina całkowita ≤ 3-krotność górnej granicy normy z bilirubiną bezpośrednią w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2-krotność górnej granicy normy
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
  • Lipaza ≤ 1,5 x górna granica normy

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu między podpisaniem formularza świadomej zgody a 30 dniami (w przypadku WOCBP) i 90 dniami (w przypadku mężczyzn) po ostatnim podaniu badanego leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez nieprzerwane 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej.

  • Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną antykoncepcję (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1%), np. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii i abstynencja seksualna
  • Stosowanie prezerwatyw przez pacjentów płci męskiej jest wymagane, chyba że partnerka jest trwale bezpłodna. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w osoczu przed przystąpieniem do badania
• Musi być w stanie tolerować skany MRI / CT
• Musi być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya
• Musi powrócić do toksyczności stopnia 1 z wcześniejszej terapii
• Możliwość przesłania do 20 niebarwionych preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) z początkowej lub ostatniej diagnozy tkanki do badań korelacyjnych

UWAGA: Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych, jak również wcześniejsze napromieniowanie OUN NIE uniemożliwia włączenia pacjentów do badania.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania NIE SPEŁNIAJĄ ŻADNYCH z poniższych kryteriów:

• Aktywny współistniejący nowotwór wymagający aktywnej terapii
• Nowo zdiagnozowane PCNSL, które kwalifikują się do standardowej chemioterapii opartej na metotreksacie

Wykluczone schorzenia:

• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca (Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne > klasa 2), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z definicją nowojorskiego Klasyfikacja funkcjonalna stowarzyszenia serca
• Niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnego postępowania medycznego (według oceny badacza)
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8% lub źle kontrolowaną cukrzycę wywołaną przez steroidy ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8%
• Wiadomo, że u pacjenta występuje niekontrolowane, czynne zakażenie ogólnoustrojowe (stopień > 2 wg CTCAE) oraz niedawne zakażenie wymagające dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego, które zostało zakończone ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Brak powrotu do stopnia 1 z toksycznych skutków wcześniejszej terapii, jeśli w opinii badacza ma to znaczenie kliniczne (np. łysienie)
• Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub B (HBV) w wywiadzie, stwierdzone za pomocą testów serologicznych, lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa
• Pacjent przeszedł poważną operację ogólnoustrojową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub nie wyzdrowiał ze skutków ubocznych takiej operacji lub planuje operację w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub całkowita niedrożność jelit
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy, w tym niekontrolowana cukrzyca (DM), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Karmiących lub w ciąży

Wykluczone poprzednie terapie i leki:

• Jakakolwiek chemioterapia, radioterapia wiązkami zewnętrznymi lub przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PI3K, inhibitorem AKT lub inhibitorem mTOR (dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na ibrutynib)
• Dowolna celowana terapia przeciwnowotworowa ≤ 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
• Stosowanie immunokoniugatów radioaktywnych lub toksynowych w ciągu 70 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K (należy przerwać 7 dni przed rozpoczęciem stosowania leku próbnego)
• Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora i induktora cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 (patrz Załącznik 1) (należy przerwać 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku)
• Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED) należy odstawić i zmienić na inne niż EIAED na 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania leku próbnego)
• Pacjent wymaga więcej niż 4 mg deksametazonu dziennie lub równowartość
• Pacjent stosuje ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę A, takrolimus, syrolimus i inne tego typu leki lub przewlekle przyjmuje > 5 mg/dobę lub prednizon lub jego odpowiednik. Uczestnicy muszą odstawić leki immunosupresyjne na co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna A, takrolimus itp. lub przewlekłe podawanie prednizonu w dawce > 5 mg/dobę) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych