Copanlisib con ibrutinib para pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL, por sus siglas en inglés) recurrente/refractario

Criterios de inclusión:

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir TODOS los siguientes criterios:

• Hombres y mujeres que tengan al menos 18 años de edad el día de dar su consentimiento para el estudio.
• LPSNC documentado histológicamente
• Pacientes con LPSNC recidivante/resistente al tratamiento o recién diagnosticados que el investigador tratante considere médicamente inelegibles (solo fase II) para recibir quimioterapia estándar de primera línea. Todos los pacientes recurrentes/refractarios deben haber recibido al menos una terapia previa dirigida al SNC. No hay restricción en el número de recurrencias.
• Para pacientes recurrentes/refractarios, las lesiones parenquimatosas deben tener evidencia inequívoca de progresión de la enfermedad en imágenes (IRM del cerebro o TC de la cabeza) 21 días después del registro en el estudio. Para los pacientes con enfermedad leptomeníngea únicamente, la citología del LCR debe documentar las células de linfoma y/o los hallazgos de imágenes compatibles con la enfermedad del LCR 21 días después del registro en el estudio (a discreción del investigador).
• Estado funcional ECOG ≤ 2.
• Esperanza de vida > 3 meses (a juicio del investigador).

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos demostrada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 14 días antes del registro en el estudio
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL y sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 14 días antes del registro en el estudio
  • Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 y PTT (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal; o bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior de lo normal con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado
  • Creatinina sérica ≤ 2 veces el límite superior de lo normal
  • Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min
  • Lipasa ≤ 1,5 x límite superior de lo normal

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 30 días (para WOCBP) y 90 días (para hombres) después de la última administración del tratamiento del estudio. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal.

  • Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1%), p. dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (IUS), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual
  • Se requiere el uso de condones por parte de pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en plasma negativa al ingresar al estudio
• Debe ser capaz de tolerar resonancias magnéticas / tomografías computarizadas
• Debe ser capaz de tolerar la punción lumbar y/o las punciones Ommaya
• Debe haberse recuperado a la toxicidad de grado 1 de la terapia anterior
• Capaz de enviar hasta 20 portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) sin teñir desde el diagnóstico tisular inicial o más reciente para estudios correlativos

NOTA: El trasplante autólogo previo de células madre, así como la radiación previa al SNC, NO impiden que los pacientes se inscriban en el ensayo.

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio NO DEBEN CUMPLIR NINGUNO de los siguientes criterios:

• Neoplasia concurrente activa que requiere terapia activa
• PCNSL recién diagnosticado que califica para quimioterapia estándar basada en metotrexato

Condiciones médicas excluidas:

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva (clase 2 de la New York Heart Association), angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la New York Heart Association. Clasificación funcional de la Asociación del corazón
• Hipertensión no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según la evaluación del investigador)
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada con hemoglobina glicosilada > 8 % o diabetes mellitus inducida por esteroides mal controlada con hemoglobina glicosilada > 8 %
• Se sabe que el paciente tiene una infección sistémica activa no controlada (>CTCAE grado 2) e infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
• No se recuperó a un grado 1 de los efectos tóxicos de la terapia anterior si es clínicamente relevante en opinión del investigador (p. alopecia)
• Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes de infección activa o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) según lo determinen las pruebas serológicas, o cualquier infección sistémica activa no controlada
• El paciente se sometió a una cirugía sistémica mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba o que no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía, o que planea someterse a una cirugía dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o intestino delgado u obstrucción intestinal completa
• Cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica, incluida la diabetes mellitus no controlada (DM), la hipertensión no controlada o la disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Lactando o embarazada

Excluidas Terapias y medicamentos anteriores:

• Cualquier quimioterapia, radioterapia de haz externo o anticuerpos contra el cáncer dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento previo con un inhibidor de PI3K, inhibidor de AKT o inhibidor de mTOR (se permite la exposición previa a ibrutinib)
• Cualquier terapia contra el cáncer dirigida ≤ 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto
• Uso de inmunoconjugados de radio o toxina dentro de los 70 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Uso simultáneo de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K (debe suspenderse 7 días antes de comenzar con el fármaco de prueba)
• Uso simultáneo de un potente inhibidor e inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (consulte el Apéndice 1) (debe suspenderse 2 semanas antes de comenzar con el fármaco de prueba)
• Los medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) deben suspenderse y cambiarse a un no-EIAED 2 semanas antes de comenzar con el fármaco de prueba)
• El paciente requiere más de 4 mg de dexametasona al día o el equivalente
• El paciente está usando terapia inmunosupresora sistémica, que incluye ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus y otros medicamentos similares, o administración crónica de > 5 mg/día o prednisona o el equivalente. Los participantes deben estar fuera de la terapia inmunosupresora durante al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o administración crónica de > 5 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Trasplante alogénico previo de células madre