ヤングエリートアスリート（13～18歳）におけるEIBの診断

最先端技術 運動は、人間の幸福にとって絶対的に有益ですが、気管支収縮を誘発するトリガーとしてよく知られています。 カッパドキアのアレタイオスは、運動によって誘発された喘息の最初の症例を、すでに 2 世紀に記述しました。 運動は、既存の喘息を有する被験者の気管支収縮を誘発する可能性がありますが、健康な被験者の気管支収縮も誘発する可能性があります。 後者の現象は、運動誘発性気管支収縮 (EIB) と呼ばれます。 EIB は一般集団で頻繁に発生し、その 5 ～ 10% に影響を与える可能性がありますが、人口ベースのレポートはほとんどありません。 EIB は、長距離ランニング、デュアスロンとトライアスロン、サイクリング、クロスカントリー スキーなどの持久力スポーツを行う個人に最も多く見られます。 激しい身体トレーニングを頻繁に行うため、非エリート アスリートと比較して、エリート アスリートでその発生率が高くなります。 これらの持久系スポーツ分野のエリート選手におけるその有病率は、最大 13% と推定されています。 水中持久力スポーツの割合は驚くほど高く、2008 年のオリンピックでは 20% に達しました。 したがって、激しい身体トレーニングに加えて、塩素や冷気への曝露などの環境要因も EIB の出現に関連しています。

運動による気管支収縮のメカニズムは完全には解明されていません。吸気の調整と運動後の気道の再加温による気道冷却が「熱」メカニズムとして提案されています。 しかし、換気が増加した結果としての気道脱水が主な原因であると思われます. この浸透圧の上昇は、ヒスタミン、システイニルロイコトリエン、プロスタグランジンなどのメディエーターの気道炎症細胞からの放出を引き起こし、気道平滑筋の収縮と気道浮腫を引き起こすと考えられています。 最後に大事なことを言い忘れましたが、研究者の研究室からのデータを含む最近の証拠は、根底にあるメカニズムとして、高い換気率による「上皮損傷」とそれに続く上皮細胞メディエーターの放出を指摘しています。 この損傷は、追加のトリガーが存在する場合により顕著になる可能性があり、制御不能な気道炎症につながる可能性があり、プロセスを悪化させ、運動誘発性の気管支収縮を増加させ、持続的な喘息につながる可能性があります. 気道炎症は、既存の喘息患者 (気道好酸球と Th2 炎症が存在する) と、キャリア中に発症した EIB 患者 (好中球と Th17 炎症が存在する) の間で異なることが示唆されています。 キャリア中に症状が現れた場合、激しい運動と EIB との因果関係が容易に疑われます。 彼らのキャリアにおけるEIB開発の正確な時期を決定するためには、EIBが存在する前から始まる縦断的研究が必要です。 実際、ほとんどの思春期のエリート アスリートは、最高の国際レベルでのパフォーマンスを開始するずっと前に、激しいトレーニング プロトコルを開始します。

成人のエリートアスリートのEIBの診断が難しい場合、エリート高校のアスリートのEIBの診断は非常に困難です. 実際、国際オリンピック委員会-医療委員会 (IOC-MC) は、成人のエリート アスリートの EIB を特定するために、さまざまな診断テストを提案しています。 症状により、喘息の古典的な診断（サルブタモール吸入後に可逆性試験を実施するなど）が除外される場合、気道過敏症は気管支誘発試験を使用して記録する必要があります。 これらの検査には、気道平滑筋に作用して気管支収縮を引き起こす直接的負荷 (例: メタコリンの吸入による) と、運動選手に特に推奨されるユーカプニック自発的過呼吸 (EVH) などの間接的負荷、生理食塩水またはマンニトールを使用した高浸透圧試験、実験室またはフィールド演習テスト。 ただし、アスリートは、これらのタイプのテストの 1 つだけに対して肯定的な反応を示す場合があります (1 秒間の強制呼気量 (FEV1) がカットオフ値を超えて低下する)。 したがって、複数の種類のテストが必要になる場合があり、理想的には、激しいトレーニングの期間中にテストを実行する必要があります。

調査官は最近、IOC-MC が推奨するゴールド スタンダード診断テストである EVH テストを採用し、ティーンエイジャーに使用するエリート アスリートの EIB を診断しました。 6 分間の 85% の最大自発換気量 (MVV) の代わりに、通常は成人被験者で要求されます (これは 30XFEV1 ですが、青年では MVV の 100% という非現実的なパフォーマンスを意味します)、70% の換気目標は、若いアスリートの 21 x FEV1 は、ほとんどのアスリートにとって実現可能です (表 1 を参照)。 したがって、テストは 6 分間で 70% の換気目標を目指します。 また、人為的な FEV1 低下の原因としての疲労を除外するために、ティフェノー指数の変化 (TI=FEV1/FVC) も計算されました。 最大下降時の TI からベースラインの TI を差し引いた値がゼロ未満である場合にのみ、FEV1 の低下は真の気道閉塞を反映していると考えられます。

これらの小さな適応により、テストは12〜14歳のほぼすべての高校のエリートアスリートで実行できます. 驚くべきことに、12～14 歳のバスケットボール選手の 23% (3/13)、フットボール選手の 21% (4/19)、水泳選手の最大 54% (6/11) が、登録時に EVH テストで陽性でした。対照被験者の 13% と比較して、エリート スポーツ プログラム。 長期観察中 (clinicaltrials.gov に登録済み) (NCT02432183) 未発表の結果)、EVH テストが陽性のフットボール選手の 4 人に 2 人が、高校のエリート プログラムを早期に終了しました。 スポーツの技術的な理由もプログラムを継続するための制限要因である可能性がありますが、彼らの EIB は、予防措置が講じられていない場合に生じる可能性のあるパフォーマンスの低下を説明することもできます. しかし、これらのエリートアスリートに理想的にどの治療法を使用すべきかはまだ明らかではありません. それにもかかわらず、いくつかの治療の機会があり、少なくとも最適な状態でスポーツを行うことができるようになる可能性があります.

毎年すべての高校生アスリートにスクリーニング検査として EVH 検査を実施することは、多大な労力と費用がかかります。 したがって、調査員は、アンケートが、EVH テストが陽性になるリスクがある若い (12 ～ 14 歳) アスリートを示すのに役立つかどうかを調査しました。 彼らは、若いエリートアスリートコホートで、成人および青年向けの検証済みのAQUA（アスリート向けアレルギーアンケート）アンケートをテストすることができました. それらの被験者にアレルギーを検索するための皮膚プリックテストを実施することにより、AQUAスコアが5以上の場合、テストは特異度78%、感度62.5%でアトピーを予測しました。

MVV 成人の割合 (%) 青少年 (12 ～ 14 歳) 100% 35 × FEV1 30 × FEV1 85% 30 × FEV1 70% 21 × FEV1 60% 21 × FEV1

表 1 成人と青年の最大換気能力の比較

研究者らは、コホートのアトピー患者は、EIB 陽性になるリスクが高いことを発見しました (Fisher の正確確率検定 p=0.04)。 ただし、EIB テストが陽性で AQUA アンケートが陰性の被験者の数が多いため、AQUA アンケート自体を EIB の予測に使用することはできません (p=0.4)。 ただし、このアンケートに私たちのグループが追加した5つの質問のうちの1つ（「運動中に喘鳴に苦しんでいますか？」） 単独で 93% の特異性と 24% の感度で EIB を予測しました。 これに 2 つ目の質問を追加します (「医師からアレルギー症状と診断されたことはありますか?」)。 陽性EIBテストを予測する特異性を99％に増加させましたが、感度を15％に低下させました（原稿準備中）。

質問 1 運動中に喘鳴に悩まされますか? 質問 2 運動中に息切れを感じますか? 質問 3 医師からアレルギー症状と診断されたことはありますか? 質問 4 上気道感染症や発熱に頻繁に悩まされますか? 問 5 家族にアレルギーのある人はいますか。

表 2. 12 ～ 14 歳の高校エリート アスリートのスクリーニング プロトコルで AQUA アンケートに追加された質問

これらの調査結果は、若いエリート アスリートの EIB をスクリーニングする方法についての現在の考えの基礎を形成しました。 A.1 喘息は除外する必要があります（サルブタモールの可逆性試験により） A.2 EIB は EVH テストで検索できます。 B/ 子供の AQUA スコアが正 (>5) の場合、B.1. アトピーが存在する可能性があり、CAPtest や SPT で検索できます。 B.1.a アトピー検査が陽性の場合、EIBはEVH検査で検査できます。 B.1.b アトピー検査が陰性の場合は、ウォッチフル待機戦略を選択できます

これらのアンケートは毎年簡単に繰り返すことができます

ただし、これは若いアスリートのスクリーニング プロセスでは大きな利点となりますが、少なくともこのパイロット研究は、より高い年齢層のアスリート (13 ～ 18 歳) で繰り返す必要があります。 さらに、EIB を診断するためにさまざまなテストを実行する必要があるかどうか、およびそれらのテストの階層構造を選択できるかどうかという問題がまだ残っています。 実際、日常的に、UZ Leuven での EVH テストは、ヒスタミン誘発テストが陰性であるが、病歴に基づいて EIB が強く疑われる被験者に制限されています。 ヒスタミン誘発試験が陽性のすべての被験者がEIBも陽性であるかどうかは不明です.

最後に、喀痰 IL-1 ベータ値が低い被験者は、アトピーがない場合、EVH 検査で陽性となる可能性が非常に低かった (Fisher の正確確率検定 p=0.0088; アトピー単独の場合の 0.04 と比較して、より高い値を参照してください)。 したがって、喀痰サイトカイン IL-1 ベータ mRNA 検出をスクリーニング プロトコルに追加すると、フローチャートの陰性適中率が増加する可能性があります。 ただし、誘発喀痰の実行も困難であり、サンプル中のサイトカイン mRNA の検出は (研究者の研究室で日常的に行われていますが) まだ日常的な手順ではありません。

仮説 研究者は、最初の若いコホートでの調査結果は、アスリートの少し年上のコホートで同様であるか、さらに顕著であるという仮説を立てています。 この意味は

1. 彼らは、AQUAアンケートもこの年齢層のアトピーを予測できるという仮説を立てています
2. 彼らは、アトピーがその年齢層の EIB の危険因子になるという仮説を立てています。
3. 彼らは、EVH テスト (喘息がない場合) が、その年齢層で (ヒスタミン誘発テストと比較して) EIB を検出するための最良のテストであると考えています。
4. 彼らは、AQUA スコアが正であるか、表 2 の質問 1 と 3 で正のスコアがあれば、EIB のスクリーニングに使用できると仮定しています (図 2 に概要を示します)。
5. 彼らは、喀痰サイトカインmRNA検出を追加すると、スクリーニングプロトコルの陰性適中率が上昇する可能性があるという仮説を立てています。

研究の目的 したがって、この研究の目的は、13 歳から 18 歳 (n=50) の、高校のエリート アスリートおよび週に 12 時間以上スポーツを行うアスリートにおける EIB の存在を研究することです。 より具体的には、捜査官が望んでいる

1. EIB 陽性被験者 (EVH 誘発後少なくとも 5 分で FEV1 が 10% 以上低下するものと定義) の割合を、これらのアスリートと同年齢の対照 (n=20) とで比較します。
2. アンケートの回答をコホート内のEIBの存在と関連付けるため
3. PC20 (ヒスタミン誘発テストによる) をコホートの EVH テストの最大低下率 % と相関させる
4. コホートにおけるEIBの存在と相関する喀痰mRNAレベルを研究する

材料と製法

週に少なくとも 12 時間のスポーツを行う若いアスリート (スイマー、屋内および屋外のアスリート) と、週に 6 時間未満のスポーツを行うコントロールが採用されます。 その目的のために、研究者はスポーツ医療アドバイスセンター (SMAC UZ Leuven) と密接に協力して、「topsportschool」ルーヴェンのすべての高校エリート選手をスクリーニングし、フランダース水泳連盟、バスケットボール連盟、およびサッカー連盟。 コントロールは職員から子供と親戚の間で採用されます。

アンケート（AQUAおよび表2）、一般的な環境アレルゲンの皮膚プリックテスト、静脈穿刺、喀痰誘発、サルブタモール吸入後の可逆性テスト、FENO測定、ヒスタミン誘発テスト、EVHテストおよび/または運動場テストは、これらの被験者で実行されます。

アレルゲンに対する特異的IgEは、CAPtestによって測定されます。 血清CC16などのバイオマーカーはELISAによって測定されます。 喀痰分別細胞計数は、サイトスピンおよびRT-PCRによるサイトカインmRNA検出によって行われます。 Merocell が取得した鼻洗浄液のバイオマーカーは、ELISA によって研究されます。 すべてのテストを合わせると、+/-1.30 時間かかります。 特定の分野のトレーナーが多忙すぎると判断した場合は、喀痰誘発試験、メロセル試験、および/または皮膚プリック試験の 1 つまたは複数を省略できます。 後者の場合、アレルギー診断はCAPtestのみに基づきます。 これは、トレーナーやスポーツドクターと事前に話し合い、その場合はIC /同意書に手動で追加されます.

病院では、スパイロメトリー、EVH テスト、ヒスタミン誘発テストが日常的に行われています。

統計分析 サンプル サイズの計算は行われていません。これは、引用されたスポーツ分野 (B で最大の部門) 内のすべてのフランダースのエリート高校アスリートが招待されるためです。 以前の調査では、参加者の 95% 以上が参加する意思があることが明らかになりました。 さらに小さなサンプルサイズでの若い年齢グループでの以前の研究の結果に基づいて、研究者は現在のサンプルサイズがこの研究に十分であると考えています.

1. フィッシャーの正確確率検定 (または異なる分野の場合はカイ 2 乗) を使用して、(引用されたカットオフで) EVH テストが陽性であるアスリートの割合が健康な被験者の割合と有意に異なるかどうかを研究します。
2. EVH誘発後のアスリートとコントロール間のFEV1、血清バイオマーカー、特定の喀痰サイトカインmRNAレベル、喀痰細胞数の絶対最大低下の違いは、両側（適切な場合は片側）ノンパラメトリックMann-Whitney-U検定によって研究されます。 (または、パラメトリック t 検定による正規性検定に合格した場合)。 スポーツ ブランチ間の違いは、適切な事後テストを使用して、Kruskall-Wallis (または正規性テストに合格した場合は ANOVA) によって調査されます。
3. AQUAアンケートおよび/または引用された5つの質問および/またはIL-1ベータ低喀痰mRNAレベルの有用性を研究するための感度、特異性、PPVおよびNPV（およびROC曲線）、一方でアトピーおよび陽性を予測する一方、EVHテストは計算されます。
4. PC20 と FEV の最大低下との相関関係は、事前データの有無にかかわらず、スピアマン相関テストによって調査されます (例: ログ）変換。

統計分析は Prism Graph 7 によって実行されます

期待される結果

研究者は、若い年齢層で観察された調査結果を再現できると期待しています。 さらに、彼らはスクリーニングプロトコルの感度を高め、スクリーニング検査の陰性適中率を高めることができると期待しています。 後者の目的には、喀痰 IL-1 ベータ mRNA 測定が役立つ可能性があります。

潜在的リスク

13 ～ 18 歳のアスリートの限られたグループ (n=50) のみが研究されているため、この研究では目標を達成する力が不足している可能性があります。 調査は「topsportschool」のエリート高校生の数によって制限されているため、検出力分析は実行されていません。

実現可能性

FWO-TBM研究が認可されました