Diagnose av EIB hos unge eliteidrettsutøvere (13-18 år)

State of the art Fysisk trening, selv om det er absolutt fordelaktig for menneskers velvære, er en velkjent trigger for å indusere bronkokonstriksjon. Aretaeus fra Kappadokia beskrev de første tilfellene av astma utløst av trening, allerede i det andre århundre e.Kr. Trening kan provosere bronkokonstriksjon hos personer med eksisterende astma, men kan også indusere bronkokonstriksjon hos ellers friske personer. Det siste fenomenet kalles anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon (EIB). EIB er hyppig i befolkningen generelt og kan påvirke mellom 5 og 10 % av dem, selv om befolkningsbaserte rapporter er få. EIB er mest utbredt hos individer som utfører utholdenhetsidrettsdisipliner, som langdistanseløp, duatlon og triatlon, sykling og langrenn. På grunn av hyppig intens fysisk trening er forekomsten høyere hos eliteidrettsutøvere sammenlignet med ikke-eliteidrettsutøvere. Dens utbredelse blant eliteidrettsutøvere innen disse utholdenhetsidrettsdisiplinene er estimert til å være opptil 13 %. Prosentandelen i akvatiske utholdenhetsidretter var overraskende enda høyere og nådde 20 % i de olympiske leker i 2008. Foruten intens fysisk trening er miljøfaktorer som klor eller kald lufteksponering derfor også knyttet til utseendet til EIB.

Mekanismen for anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon er ikke helt klar: luftveiskjøling som følge av kondisjonering av inspirert luft og oppvarming av luftveiene etter trening har blitt foreslått som "termisk" mekanisme. Luftveisdehydrering som følge av økt ventilasjon, som resulterer i "økt osmolaritet" av luftveisfôringsvæsken, ser imidlertid ut til å være en hovedårsak. Denne forsterkede osmolariteten antas å utløse frigjøring av mediatorer, som histamin, cysteinylleukotriener og prostaglandiner, fra luftveisbetennelsesceller, noe som fører til sammentrekning av glatt muskulatur i luftveiene og ødem i luftveiene. Sist men ikke minst, nyere bevis, inkludert data fra etterforskerens laboratorium, peker på "epitelskade" på grunn av den høye ventilasjonshastigheten, med påfølgende frigjøring av epitelcellemediatorer, som underliggende mekanisme. Denne skaden, som kan være mer uttalt hvis ytterligere triggere er tilstede, kan føre til ukontrollert luftveisbetennelse, kan forverre prosessen og øke treningsindusert bronkokonstriksjon, som potensielt kan føre til vedvarende astma. Det foreslås at luftveisbetennelse er forskjellig mellom forsøkspersoner/idrettsutøvere med allerede eksisterende astma (hvor luftveiene eosinofiler og Th2-betennelse er tilstede) og de med EIB som utviklet seg i løpet av karrieren (hvor nøytrofiler og Th17-betennelse er tilstede). Hvis det oppstår symptomer i løpet av karrieren, kan det lett mistenkes en årsakssammenheng mellom den intense treningen og EIB. For å bestemme det nøyaktige tidspunktet for EIB-utvikling i løpet av deres karriere, er det nødvendig med longitudinelle studier, som starter før EIB er til stede. De fleste eliteidrettsutøvere starter faktisk sine intense treningsprotokoller lenge før de begynner å prestere på det høyeste internasjonale nivået.

Hvis det er vanskelig å diagnostisere EIB hos voksne eliteidrettsutøvere, er diagnosen hos eliteidrettsutøvere på videregående skole en forferdelig utfordring. Faktisk har forskjellige diagnostiske tester blitt foreslått av Den internasjonale olympiske komité-medisinske kommisjon (IOC-MC) for å identifisere EIB hos voksne eliteidrettsutøvere. Hvis klassisk astmadiagnose (f.eks. ved å utføre reversibilitetstest etter Salbutamol®-inhalasjon) utelukkes etter symptomer, bør luftveishyperresponsivitet dokumenteres ved bruk av bronkoprovokasjonstesting. Disse testene inkluderer direkte utfordringer (f.eks. med inhalert metakolin), som virker på glatt muskulatur i luftveiene for å forårsake bronkokonstriksjon, og indirekte utfordringer, som Eucapnic Voluntary Hyperpnea (EVH) spesielt anbefalt for idrettsutøvere, hyperosmolare tester med saltvann eller mannitol, og laboratorie- eller feltøvelsestester. Imidlertid kan idrettsutøvere ha en positiv respons (med et fall i tvungen ekspirasjonsvolum på ett sekund (FEV1) over den angitte grensen) på bare én av disse typene tester. Derfor kan det være nødvendig med mer enn én type test, og ideelt sett bør testingen utføres i løpet av en periode med intens trening.

Etterforskerne tilpasset nylig EVH-testen, gullstandard diagnostisk test anbefalt av IOC-MC for å diagnostisere EIB hos eliteidrettsutøvere for bruk hos tenåringer. I stedet for maksimal frivillig ventilasjon (MVV) på 85 % i løpet av 6 minutter, vanligvis etterspurt hos voksne forsøkspersoner (som er 30XFEV1, men vil bety en urealistisk ytelse på 100 % av MVV hos ungdom), et ventilasjonsmål på 70 % som tilsvarer 21 x FEV1 hos unge idrettsutøvere er mulig for de fleste idrettsutøvere (se tabell 1). Derfor tar testen sikte på et ventilasjonsmål på 70 % i løpet av 6 minutter. For å utelukke utmattelse som en årsak til kunstig FEV1-fall, ble også endringen i Tiffeneau-indeksen (TI=FEV1/FVC) beregnet. Bare hvis TI på tidspunktet for maksimalt fall minus TI ved baseline var under null, antas fallet i FEV1 å reflektere ekte luftveisobstruksjon.

Med disse små tilpasningene kan testen utføres hos nesten alle eliteidrettsutøvere på videregående skole i alderen 12-14 år. Overraskende nok hadde 23 % prosent av basketballspillerne (3/13), 21 % av fotballspillerne (4/19) og opptil 54 % av svømmerne (6/11) i alderen 12-14 år en positiv EVH-test ved påmelding til et eliteidrettsprogram sammenlignet med 13 % av kontrollpersonene. Under den langsgående observasjonen (registrert på clinicaltrials.gov (NCT02432183) upubliserte resultater), to av fire fotballspillere med en positiv EVH-test, avsluttet eliteprogrammet på videregående skole tidlig. Selv om sportstekniske årsaker også kan være den begrensende faktoren for å fortsette programmet, kan deres EIB også forklare svekket ytelse som kan oppstå dersom forebyggende tiltak ikke iverksettes. Det er imidlertid ennå ikke klart hvilken medisinsk behandling som ideelt sett bør brukes hos disse eliteidrettsutøverne. Likevel finnes det flere behandlingsmuligheter, som i det minste kan gjøre dem i stand til å utføre idretten sin under optimale forhold.

Å utføre EVH-tester som en screeningtest årlig hos alle idrettsutøvere på videregående skole er arbeidskrevende og til høye kostnader. Etterforskerne studerte derfor om spørreskjemaer kan hjelpe til å indikere unge (12-14 år) idrettsutøvere i fare for å ha en positiv EVH-test. De var i stand til å teste det validerte AQUA (Allergy Questionnaire for Athletes) Questionnaire for voksne og ungdom, i en ung eliteidrettsutøver-kohort. Ved å utføre hudstikktester på disse forsøkspersonene for å søke etter allergi, hvis AQUA-skåren var ≥ 5, spådde testen atopi med en spesifisitet på 78 % og en sensitivitet på 62,5 %

% av MVV Voksne Ungdom (12–14 år) 100 % 35 × FEV1 30 × FEV1 85 % 30 × FEV1 70 % 21 × FEV1 60 % 21 × FEV1

Tabell 1 Sammenligning av maksimal ventilasjonskapasitet mellom voksne og ungdom

Etterforskerne fant at atopiske individer i kohorten hadde økt risiko for å teste positivt for EIB (Fisher eksakt test p=0,04). På grunn av det høye antallet forsøkspersoner med en positiv EIB-test, men negativt AQUA-spørreskjema, kan AQUA-spørreskjemaet i seg selv ikke brukes til å forutsi EIB (p=0,4). Imidlertid har ett av fem spørsmål lagt til av gruppen vår til dette spørreskjemaet ("lider du av hvesing under trening?") i seg selv spådde EIB med 93 % spesifisitet og 24 % sensitivitet. Legger til et nytt spørsmål til dette ("Har en lege noen gang diagnostisert deg med en allergisk tilstand?") økte spesifisiteten til å forutsi en positiv EIB-test til 99 %, men senket sensitiviteten til kun 15 % (manuskript under forberedelse).

Spørsmål 1 Lider du av hvesing under trening? Spørsmål 2 Opplever du kortpustethet under trening? Spørsmål 3 Har en lege noen gang diagnostisert deg med en allergisk tilstand? Spørsmål 4 Lider du ofte av øvre luftveisinfeksjoner eller feber? Spørsmål 5 Er noen i familien din allergiske?

Tabell 2. Spørsmål lagt til AQUA-spørreskjemaet i screeningsprotokollen for eliteidrettsutøvere på 12-14 år

Disse funnene dannet grunnlaget for den nåværende ideen om hvordan man kan screene for EIB hos unge eliteutøvere A/ Hvis den unge utøveren svarer positivt på spørsmål 1, "Lider du av hvesing under trening?", A.1 astma må utelukkes (ved Salbutamol reversibilitetstest) A.2 EIB kan søkes etter ved EVH-test. B/ Hvis barnet har en positiv AQUA-score (>5), B.1. atopi kan være tilstede og kan søkes etter CAPtest og/eller SPT. B.1.a Hvis atopi-tester er positive, kan EIB testes med EVH-test. B.1.b Hvis atopi-tester er negative, kan man velge en strategi med full vakt

Disse spørreskjemaene kan enkelt gjentas årlig

Men selv om dette vil være en stor fordel i screeningsprosessen til unge idrettsutøvere, bør denne pilotstudien i det minste gjentas i en eldre aldersgruppe av idrettsutøvere (13-18 år). Dessuten gjenstår fortsatt spørsmålet om vi trenger å utføre forskjellige tester for å diagnostisere EIB og om en hierarkisk struktur i disse testene kan velges. Faktisk, i daglig rutine er EVH-test ved UZ Leuven begrenset for de forsøkspersonene der histaminprovokasjonstesten er negativ, men EIB er sterkt mistenkt, basert på klinisk historie. Det er ikke kjent om alle forsøkspersoner med positiv histaminprovokasjonstest også har positiv EIB.

Til slutt hadde sputum IL-1beta-lave personer, i fravær av atopi, en svært lav sjanse for å ha positiv EVH-testing (Fisher eksakt test p=0,0088; sammenlignet med 0,04 for atopi alene, se høyere). Å legge til sputumcytokin IL-1beta mRNA-deteksjon til screeningsprotokollen kan derfor øke den negative prediktive verdien til flytskjemaet. Å utføre indusert sputum er imidlertid også utfordrende, og cytokin-mRNA-deteksjon i prøvene (selv om det rutinemessig utføres i etterforskerens laboratorium) er fortsatt ingen rutineprosedyre.

Hypoteser Etterforskerne antar at funnene i den første unge kohorten vil være like eller enda mer uttalte i den litt eldre kohorten av idrettsutøvere. Dette betyr at

1. de antar at AQUA spørreskjema også kan forutsi atopi i denne aldersgruppen
2. de antar at atopi vil være en risikofaktor for EIB i den aldersgruppen
3. de anser EVH-test (i fravær av astma) for å være den beste testen for å oppdage EIB (sammenlignet med histaminprovokasjonstest) i den aldersgruppen
4. de antar at en positiv AQUA-score og/eller en positiv poengsum til spørsmål 1 og 3 i tabell 2 kan brukes til å screene for EIB (som skissert i figur 2)
5. de antar at å legge til sputumcytokin-mRNA-deteksjon kan øke den negative prediktive verdien av screeningsprotokollen

Målet med studien Derfor er målet med studien å studere eksistensen av EIB hos eliteidrettsutøvere på videregående skoler samt idrettsutøvere som utøver minst 12 timers idrett i uken i alderen 13-18 år (n=50). Mer spesifikt ønsker etterforskerne

1. å sammenligne andelen av EIB-positive forsøkspersoner (definert som ≥10 % fall i FEV1 minst 5' etter EVH-provokasjon) mellom disse idrettsutøverne og alderstilpassede kontroller (n=20).
2. å korrelere svarene i spørreskjemaene med eksistensen av EIB i kohorten
3. å korrelere PC20 (ved histaminprovokasjonstest) med % maks fall i EVH-test i kohorten
4. å studere sputum-mRNA-nivåer i korrelasjon til tilstedeværelsen av EIB i kohorten

Materiale og metode

unge idrettsutøvere (svømmere, innendørs og utendørs idrettsutøvere) som utfører minst 12 timer idrett i uken og kontroller som utfører mindre enn 6 timer idrett i uken vil bli rekruttert. For dette målet har etterforskerne et nært samarbeid med Sport Medical Advice Center (SMAC UZ Leuven) som screener alle eliteidrettsutøvere på videregående skoler fra 'topsportschool' Leuven, samt med de medisinske koordinatorene til det flamske svømmeforbundet, basketballforbundet og Fotballforbundet. Det vil bli rekruttert kontroller blant barn og pårørende fra personell.

Spørreskjema (AQUA og tabell 2), hudstikkprøver for vanlige miljøallergener, venepunktur, sputuminduksjon, reversibilitetstest etter Salbutamol-inhalasjon, FENO-måling, histaminprovokasjonstest, EVH-test og/eller treningsfelttest vil bli utført i disse fagene.

Spesifikt IgE for allergener vil bli målt med CAPtest. Biomarkører som serum CC16 vil bli målt med ELISA. Sputumdifferensialcelletelling vil bli utført ved cytospin og cytokin-mRNA-deteksjon ved RT-PCR. Merocell oppnådde biomarkører for neseskyllevæske vil bli studert med ELISA. Alle prøver til sammen vil ta +/-1.30t. Hvis trenere fra en spesifikk disiplin anser dette for travelt, kan vi utelate ett eller flere av følgende: sputuminduksjon, Merocell og/eller hudstikkprøver. Ved sistnevnte vil allergidiagnose kun være basert på CAPtest. Dette vil bli diskutert på forhånd med trenere og idrettsleger og manuelt lagt til IC/samtykkedokumentene, hvis dette er tilfelle.

Spirometri, EVH-test og histaminprovokasjonstest utføres rutinemessig på sykehuset.

Statistisk analyse Prøvestørrelsesberegning er ikke gjort, da alle flamske eliteidrettsutøvere innenfor de siterte idrettsgrenene (som er de største grenene i B) vil bli invitert. Tidligere studier viste at mer enn 95 % av dem er villige til å delta. Basert på resultatene fra den forrige studien i den yngre aldersgruppen i en enda mindre utvalgsstørrelse, anser etterforskerne dagens utvalgsstørrelse som tilstrekkelig for denne studien.

1. Fisher eksakt test (eller Chi-square i tilfelle av de forskjellige disiplinene separat) vil bli brukt for å studere om andelen idrettsutøvere med positiv EVH-test (ved den siterte grensen) er signifikant forskjellig fra andelen hos friske forsøkspersoner
2. Forskjeller i absolutt maksimalt fall i FEV1, serumbiomarkører, spesifikke sputumcytokin-mRNA-nivåer og sputumcellulære tellinger mellom idrettsutøvere og kontroller etter EVH-provokasjon vil bli studert ved to-halet (en-hale der det er hensiktsmessig) ikke-parametrisk Mann-Whitney-U-test (eller hvis normalitetstesten er bestått, ved parametrisk t-test). Forskjeller mellom idrettsgrenene vil bli studert av Kruskall-Wallis (eller ANOVA hvis normalitetstest er bestått) med tilstrekkelige ettertester.
3. Sensitivitet, spesifisitet, PPV og NPV (samt ROC-kurver) for å studere nytten av AQUA-spørreskjemaet og/eller de siterte 5 spørsmålene og/eller IL-1beta-lave sputum-mRNA-nivåer, for å forutsi atopi på den ene siden og positiv EVH-test vil derimot bli beregnet.
4. Korrelasjon mellom PC20 og maks fall i FEV vil bli studert ved Spearman korrelasjonstest uten eller med tidligere data (f.eks. log) transformasjon.

Statistisk analyse vil bli utført av Prism Graph 7

Forventet resultat

Etterforskerne forventer å kunne gjenta funnene observert i de yngre aldersgruppene. Dessuten forventer de å kunne øke sensitiviteten til screeningprotokollen og øke den negative prediktive verdien av screeningtesten. For det siste målet kan måling av sputum IL-1beta mRNA være til hjelp.

Potensiell risiko

Fordi bare en begrenset gruppe 13-18 år gamle idrettsutøvere (n=50) studeres, kan studien mangle kraft til å oppnå målet. Maktanalyse har ikke blitt utført, da studien er begrenset av antall elite videregående elever i 'toppsportskolen'.

Gjennomførbarhet

FWO-TBM studie innvilget