Diagnose af EIB hos unge eliteatleter (13-18 år)

State of the art Fysisk træning, selvom det er absolut gavnligt for menneskers velbefindende, er en velkendt udløser til at inducere bronkokonstriktion. Aretaeus af Cappadocia beskrev de første tilfælde af astma udløst af motion, allerede i det andet århundrede e.Kr. Motion kan fremkalde bronkokonstriktion hos personer med allerede eksisterende astma, men kan også fremkalde bronkokonstriktion hos ellers raske personer. Sidstnævnte fænomen kaldes træningsinduceret bronkokonstriktion (EIB). EIB er hyppig i den almindelige befolkning og kan påvirke mellem 5 og 10 % af dem, selv om befolkningsbaserede rapporter er sparsomme. EIB er mest udbredt hos personer, der udfører udholdenhedssportsdiscipliner, såsom langdistanceløb, duathlon og triatlon, cykling og langrend. På grund af hyppig intens fysisk træning er dens forekomst højere hos eliteatleter sammenlignet med ikke-eliteatleter. Dens udbredelse blandt eliteatleter inden for disse udholdenhedssportsdiscipliner anslås at være op til 13 %. Procentdelen i akvatisk udholdenhedssport var overraskende endnu højere og nåede 20 % i de olympiske lege i 2008. Udover intens fysisk træning er miljøfaktorer som klor eller kold luft derfor også forbundet med udseendet af EIB.

Mekanismen for anstrengelsesinduceret bronkokonstriktion er ikke helt klar: Luftvejskøling som følge af konditionering af indåndet luft og genopvarmning af luftvejene efter træning er blevet foreslået som "termisk" mekanisme. Luftvejsdehydrering som følge af øget ventilation, hvilket resulterer i "forøget osmolaritet" af luftvejs-beklædningsvæsken, synes dog at være en væsentlig årsag. Denne forøgede osmolaritet menes at udløse frigivelsen af ​​mediatorer, såsom histamin, cysteinylleukotriener og prostaglandiner, fra luftvejs-inflammatoriske celler, hvilket fører til luftvejs glatte muskelsammentrækning og luftvejsødem. Sidst men ikke mindst peger nyere beviser, herunder data fra efterforskerens laboratorium, på "epitelbeskadigelse" på grund af den høje ventilationshastighed med efterfølgende frigivelse af epitelcellemediatorer som underliggende mekanisme. Denne skade, som kan være mere udtalt, hvis yderligere triggere er til stede, kan føre til ukontrolleret luftvejsbetændelse, kan forværre processen og øge træningsinduceret bronkokonstriktion, hvilket potentielt kan føre til vedvarende astma. Det foreslås, at luftvejsinflammation adskiller sig mellem forsøgspersoner/atleter med allerede eksisterende astma (hvori luftvejs-eosinofiler og Th2-betændelse er til stede) og dem med EIB, der udviklede sig i løbet af deres karriere (hvor neutrofiler og Th17-inflammation er til stede). Hvis der udvikles symptomer i løbet af deres karriere, kan der let mistænkes en årsagssammenhæng mellem den intense træning og EIB. For at bestemme det nøjagtige tidspunkt for EIB's udvikling i løbet af deres karriere er der behov for longitudinelle undersøgelser, der starter før EIB er til stede. Faktisk starter de fleste unge eliteatleter deres intense træningsprotokoller længe før de begynder at præstere på det højeste internationale niveau.

Hvis det er svært at diagnosticere EIB hos voksne eliteatleter, er diagnosen hos elitegymnasier atleter en frygtelig udfordring. Faktisk er forskellige diagnostiske test blevet foreslået af Den Internationale Olympiske Komité-Medicinske Kommission (IOC-MC) for at identificere EIB hos voksne eliteatleter. Hvis klassisk astmadiagnose (f.eks. ved at udføre reversibilitetstest efter Salbutamol®-inhalation) udelukkes efter symptomer, bør luftvejshyperresponsivitet dokumenteres ved brug af bronkoprovokationstest. Disse tests omfatter direkte udfordringer (f.eks. med inhaleret methacholin), som virker på luftvejens glatte muskulatur for at forårsage bronkokonstriktion, og indirekte udfordringer, såsom Eucapnic Voluntary Hyperpnea (EVH), der især anbefales til atleter, hyperosmolære tests med saltvand eller mannitol, og laboratorie- eller feltøvelsesprøver. Men atleter kan have en positiv respons (med et fald i forceret udåndingsvolumen på et sekund (FEV1) over den citerede cut-off) på kun én af disse typer test. Derfor kan der være behov for mere end én type test, og ideelt set bør testen udføres i en periode med intens træning.

Efterforskerne tilpassede for nylig EVH-testen, guldstandard diagnostisk test anbefalet af IOC-MC for at diagnosticere EIB hos eliteatleter til brug hos teenagere. I stedet for den maksimale frivillige ventilation (MVV) på 85 % i løbet af 6 minutter, som sædvanligvis kræves hos voksne forsøgspersoner (som er 30XFEV1, men ville betyde en urealistisk præstation på 100 % af MVV hos unge), er et respiratorisk mål på 70 %, som svarer til 21 x FEV1 hos unge atleter er muligt for de fleste atleter (se tabel 1). Derfor sigter testen mod et ventilationsmål på 70 % i løbet af 6 minutter. For at udelukke udmattelse som en årsag til kunstigt FEV1-fald blev ændringen i Tiffeneau-indekset (TI=FEV1/FVC) også beregnet. Kun hvis TI på tidspunktet for maksimalt fald minus TI ved baseline var under nul, menes faldet i FEV1 at afspejle ægte luftvejsobstruktion.

Med de små tilpasninger kan testen udføres i næsten alle high school elite atleter i alderen 12-14 år. Overraskende nok havde 23 % procent af basketballspillerne (3/13), 21 % af fodboldspillerne (4/19) og op til 54 % af svømmerne (6/11) i alderen 12-14 år en positiv EVH-test ved tilmelding til et elitesportsprogram sammenlignet med 13 % af kontrolpersonerne. Under den langsgående observation (registreret på clinicaltrials.gov (NCT02432183) upublicerede resultater), to ud af fire fodboldspillere med en positiv EVH-test, afsluttede deres high school eliteprogram tidligt. Selvom sportstekniske årsager også kan være den begrænsende faktor for at fortsætte programmet, kan deres EIB også forklare forringede præstationer, der kan opstå, hvis der ikke træffes forebyggende foranstaltninger. Det er dog endnu ikke klart, hvilken medicinsk behandling der ideelt set bør anvendes til disse eliteatleter. Ikke desto mindre findes der adskillige behandlingsmuligheder, som i det mindste kan sætte dem i stand til at udøve deres sport under optimale forhold.

At udføre EVH-tests som en screeningstest årligt i alle gymnasieatleter er arbejdskrævende og til høje omkostninger. Efterforskerne undersøgte derfor, om spørgeskemaer kunne hjælpe med at indikere unge (12-14 år) atleter i risiko for at få en positiv EVH-test. De var i stand til at teste det validerede AQUA (Allergy Questionnaire for Athletes) spørgeskema til voksne og unge i en ung eliteatletkohorte. Ved at udføre hudpriktest hos disse forsøgspersoner for at søge efter allergi, hvis AQUA-score var ≥ 5, forudsagde testen atopi med en specificitet på 78 % og en sensitivitet på 62,5 %

% af MVV Voksne Unge (12-14 år) 100% 35 × FEV1 30 × FEV1 85% 30 × FEV1 70% 21 × FEV1 60% 21 × FEV1

Tabel 1 Sammenligning af maksimal ventilationskapacitet mellem voksne og unge

Efterforskerne fandt, at atopiske individer i kohorten havde øget risiko for at teste positiv for EIB (Fisher eksakt test p=0,04). På grund af det høje antal forsøgspersoner med en positiv EIB-test, men negativt AQUA-spørgeskema, kan AQUA-spørgeskemaet i sig selv ikke bruges til at forudsige EIB (p=0,4). Men et ud af fem spørgsmål tilføjet af vores gruppe til dette spørgeskema ("lider du af hvæsen under træning?") i sig selv forudsagde EIB med 93 % specificitet og 24 % sensitivitet. Tilføjelse af et andet spørgsmål til dette ("Har en læge nogensinde diagnosticeret dig med en allergisk tilstand?") øgede specificiteten til at forudsige en positiv EIB-test til 99%, men sænkede sensitiviteten til kun 15% (manuskript under forberedelse).

Spørgsmål 1 Lider du af hvæsen under træning? Spørgsmål 2 Oplever du åndenød under træning? Spørgsmål 3 Har en læge nogensinde diagnosticeret dig med en allergisk tilstand? Spørgsmål 4 Lider du ofte af øvre luftvejsinfektioner eller feber? Spørgsmål 5 Er nogen i din familie allergiske?

Tabel 2. Spørgsmål tilføjet til AQUA-spørgeskemaet i screeningsprotokol for 12-14-årige highschool eliteatleter

Disse fund dannede grundlag for den nuværende idé om, hvordan man screener for EIB hos unge eliteatleter A/ Hvis den unge atlet svarer positivt på spørgsmål 1, "Lider du af hvæsen under træning?", A.1 astma skal udelukkes (ved Salbutamol reversibilitetstest) A.2 EIB kan søges efter ved EVH test. B/ Hvis barnet har en positiv AQUA-score (>5), B.1. atopi kan være til stede og kan søges efter ved CAPtest og/eller SPT. B.1.a Hvis atopitests er positive, kan EIB testes ved EVH-test. B.1.b Hvis atopi-tests er negative, kan en vagt-fuld ventestrategi vælges

Disse spørgeskemaer kan nemt gentages årligt

Men selvom dette ville være en stor fordel i screeningsprocessen for unge atleter, bør denne pilotundersøgelse i det mindste gentages i en ældre aldersgruppe af atleter (13-18 år). Desuden er spørgsmålet stadig, om vi skal udføre forskellige tests for at diagnosticere EIB, og om en hierarkisk struktur i disse test kan vælges. Faktisk er EVH-test ved UZ Leuven begrænset til de forsøgspersoner, hvor histaminprovokationstesten er negativ, men EIB er stærkt mistænkt, baseret på klinisk historie. Det vides ikke, om alle forsøgspersoner med positiv histaminprovokationstest også har positiv EIB.

Endelig havde sputum IL-1beta-lave forsøgspersoner, i fravær af atopi, en meget lav chance for at have positiv EVH-test (Fisher eksakt test p=0,0088; sammenlignet med 0,04 for atopi alene, se højere). Tilføjelse af sputumcytokin IL-1beta mRNA-detektion til screeningsprotokollen kan derfor øge den negative prædiktive værdi af flowdiagrammet. Udførelse af induceret sputum er imidlertid også udfordrende, og cytokin-mRNA-detektion i prøverne (selvom rutinemæssigt udføres i efterforskerens laboratorium) er stadig ingen rutineprocedure.

Hypoteser Efterforskerne antager, at resultaterne i den første unge kohorte vil være ens eller endnu mere udtalte i den lidt ældre kohorte af atleter. Det betyder at

1. de antager, at AQUA-spørgeskemaet også kan forudsige atopi i denne aldersgruppe
2. de antager, at atopi vil være en risikofaktor for EIB i den aldersgruppe
3. de anser EVH-test (i fravær af astma) for at være den bedste test til at påvise EIB (i sammenligning med histaminprovokationstest) i den aldersgruppe
4. de antager, at en positiv AQUA-score og/eller en positiv score til spørgsmål 1 og 3 i tabel 2 kan bruges til at screene for EIB (som skitseret i figur 2)
5. de antager, at tilføjelse af sputumcytokin-mRNA-detektion kan øge den negative prædiktive værdi af screeningsprotokollen

Formålet med undersøgelsen Derfor er formålet med undersøgelsen at undersøge eksistensen af ​​EIB hos elitesportsudøvere i gymnasiet samt atleter, der dyrker mindst 12 timers sport om ugen i alderen 13-18 år (n=50). Mere specifikt ønsker efterforskerne

1. at sammenligne andelen af ​​EIB-positive forsøgspersoner (defineret som ≥10 % fald i FEV1 mindst 5' efter EVH-provokation) mellem disse atleter og aldersmatchede kontroller (n=20).
2. at korrelere svarene i spørgeskemaerne med eksistensen af ​​EIB i kohorten
3. at korrelere PC20 (ved histamin provokationstest) med % max fald i EVH test i kohorten
4. at studere sputum-mRNA-niveauer i sammenhæng med tilstedeværelsen af ​​EIB i kohorten

Materiale og metode

unge atleter (svømmere, indendørs og udendørs atleter), der udfører mindst 12 timers sport om ugen og kontroller, der udfører mindre end 6 timers sport om ugen, vil blive rekrutteret. Til det formål har efterforskerne et tæt samarbejde med Sports Medical Advice Center (SMAC UZ Leuven), der screener alle highschool eliteatleter fra 'topsportschool' Leuven, samt med de medicinske koordinatorer for det flamske svømmeforbund, basketballforbundet og Fodboldforbund. Der vil blive rekrutteret kontroller blandt børn og pårørende fra personale.

Spørgeskemaer (AQUA og tabel 2), hudpriktest for almindelige miljøallergener, venepunktur, sputuminduktion, reversibilitetstest efter Salbutamol-inhalation, FENO-måling, histaminprovokationstest, EVH-test og/eller træningsfelttest vil blive udført i disse forsøgspersoner.

Specifik IgE til allergener vil blive målt ved CAPtest. Biomarkører såsom serum CC16 vil blive målt ved ELISA. Sputum differentiel celletælling vil blive udført ved cytospin og cytokin mRNA påvisning ved RT-PCR. Merocell opnåede biomarkører for næseskyllevæske vil blive undersøgt ved ELISA. Alle prøver tilsammen vil tage +/-1.30h. Hvis trænere fra en specifik disciplin vurderer, at der er for travlt, kan vi undlade en eller flere af følgende: sputuminduktion, Merocell og/eller hudprikketest. I tilfælde af sidstnævnte vil allergidiagnose kun være baseret på CAPtest. Dette vil blive drøftet på forhånd med trænere og idrætslæger og manuelt tilføjet til IC/samtykkedokumenterne, hvis dette er tilfældet.

Spirometri, EVH-test og histaminprovokationstest udføres rutinemæssigt på hospitalet.

Statistisk analyse Prøvestørrelsesberegning er ikke blevet foretaget, da alle flamske elitegymnasier inden for de nævnte sportsdiscipliner (som er de største grene i B) vil blive inviteret. Tidligere undersøgelser viste, at mere end 95 % af dem er villige til at deltage. Baseret på resultaterne af den tidligere undersøgelse i den yngre aldersgruppe i en endnu mindre stikprøvestørrelse, anser efterforskerne den nuværende stikprøvestørrelse for tilstrækkelig til denne undersøgelse.

1. Fisher Exact test (eller Chi-square i tilfælde af de forskellige discipliner separat) vil blive brugt til at undersøge, om andelen af ​​atleter med positiv EVH-test (ved den citerede cut-off) er signifikant forskellig fra dens andel hos raske forsøgspersoner
2. Forskelle i absolut maksimalt fald i FEV1, serumbiomarkører, specifikke sputumcytokin-mRNA-niveauer og sputumcellulære tællinger mellem atleter og kontroller efter EVH-provokation vil blive undersøgt ved to-halede (en-halede hvor det er relevant) ikke-parametrisk Mann-Whitney-U-test (eller hvis normalitetstest er bestået, ved parametrisk t-test). Forskelle mellem sportsgrene vil blive undersøgt af Kruskall-Wallis (eller ANOVA, hvis normalitetstest er bestået) med passende eftertest.
3. Sensitivitet, specificitet, PPV og NPV (samt ROC-kurver) til at studere anvendeligheden af ​​AQUA-spørgeskemaet og/eller de citerede 5 spørgsmål og/eller IL-1beta-lave sputum-mRNA-niveauer til at forudsige atopi på den ene side og positive EVH test på den anden side vil blive beregnet.
4. Korrelation mellem PC20 og max fald i FEV vil blive undersøgt ved Spearman korrelationstest uden eller med forudgående data (f.eks. log) transformation.

Statistisk analyse vil blive udført af Prism Graph 7

Forventet resultat

Efterforskerne forventer at kunne gentage de fund, der er observeret i de yngre aldersgrupper. Desuden forventer de at være i stand til at øge følsomheden af ​​screeningsprotokollen og øge den negative prædiktive værdi af screeningstesten. Til sidstnævnte formål kan måling af sputum IL-1beta mRNA være til hjælp.

Potentiel risiko

Fordi kun en begrænset gruppe af 13-18-årige atleter (n=50) studeres, kan undersøgelsen mangle kraft til at nå målet. Poweranalyse er ikke udført, da undersøgelsen er begrænset af antallet af elitegymnasiale elever i 'topsportsskolen'.

Gennemførlighed

FWO-TBM undersøgelse bevilget