Diagnóstico de BIE em Jovens Atletas de Elite (13-18 anos)

Estado da arte O exercício físico, embora absolutamente benéfico para o bem-estar humano, é um gatilho bem conhecido para induzir a broncoconstrição. Aretaeus da Capadócia descreveu os primeiros casos de asma desencadeada pelo exercício, já no século II dC. O exercício pode provocar broncoconstrição em indivíduos com asma preexistente, mas também pode induzir broncoconstrição em indivíduos saudáveis. O último fenômeno é chamado de broncoconstrição induzida por exercício (BIE). O BIE é frequente na população em geral e pode afetar entre 5 e 10% deles, embora os relatos populacionais sejam escassos. O BIE é mais prevalente em indivíduos que realizam disciplinas esportivas de resistência, como corrida de longa distância, duatlo e triatlo, ciclismo e esqui cross-country. Devido ao frequente treinamento físico intenso, sua incidência é maior em atletas de elite em comparação com atletas de não elite. Estima-se que sua prevalência em atletas de elite dentro dessas disciplinas esportivas de resistência seja de até 13%. A porcentagem nos esportes aquáticos de resistência foi surpreendentemente ainda maior e chegou a 20% nos jogos olímpicos de 2008. Além do treinamento físico intenso, fatores ambientais como cloro ou exposição ao ar frio também estão associados ao aparecimento de BIE.

O mecanismo da broncoconstrição induzida pelo exercício não é totalmente claro: o resfriamento das vias aéreas resultante do condicionamento do ar inspirado e o reaquecimento pós-exercício das vias aéreas foram propostos como mecanismo "térmico". No entanto, a desidratação das vias aéreas como resultado do aumento da ventilação, resultando em "aumento da osmolaridade" do líquido que reveste as vias aéreas, parece ser uma das principais causas. Acredita-se que essa osmolaridade aumentada desencadeie a liberação de mediadores, como histamina, cisteinil leucotrienos e prostaglandinas, de células inflamatórias das vias aéreas, o que leva à contração do músculo liso das vias aéreas e edema das vias aéreas. Por último, mas não menos importante, evidências recentes, incluindo dados do laboratório do investigador, apontam para "danos epiteliais" devido à alta taxa de ventilação, com posterior liberação de mediadores de células epiteliais, como mecanismo subjacente. Esse dano, que pode ser mais pronunciado se desencadeadores adicionais estiverem presentes, pode levar à inflamação descontrolada das vias aéreas, pode exacerbar o processo e aumentar a broncoconstrição induzida pelo exercício, levando potencialmente à asma persistente. Sugere-se que a inflamação das vias aéreas difere entre indivíduos/atletas com asma pré-existente (nos quais estão presentes eosinófilos das vias aéreas e inflamação Th2) e aqueles com BIE que se desenvolveram durante a carreira (nos quais estão presentes neutrófilos e inflamação Th17). Se os sintomas se desenvolverem durante a carreira, pode-se facilmente suspeitar de uma relação causal entre o exercício intenso e o BIE. Para determinar o momento exato do desenvolvimento do BIE durante a carreira, estudos longitudinais, iniciados antes da presença do BIE, são necessários. De fato, a maioria dos atletas adolescentes de elite inicia seus intensos protocolos de treinamento muito antes de começar a se apresentar no mais alto nível internacional.

Se o diagnóstico de BIE em atletas adultos de elite é difícil, seu diagnóstico em atletas de elite do ensino médio é um terrível desafio. De fato, diferentes testes diagnósticos têm sido sugeridos pelo Comitê Médico-Olímpico Internacional (COI-MC) para identificar BIE em atletas adultos de elite. Se após os sintomas, o diagnóstico clássico de asma (por exemplo, realizando o teste de reversibilidade após a inalação de Salbutamol®) for excluído, a hiper-responsividade das vias aéreas deve ser documentada com o uso do teste de broncoprovocação. Esses testes incluem provocações diretas (por exemplo, com metacolina inalatória), que atuam na musculatura lisa das vias aéreas para causar broncoconstrição, e provocações indiretas, como a Hiperpneia Voluntária Eucápnica (EVH), particularmente recomendada para atletas, testes hiperosmolares com solução salina ou manitol e testes laboratoriais ou testes de exercícios de campo. No entanto, atletas podem ter uma resposta positiva (com queda do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) acima do ponto de corte citado) a apenas um desses tipos de testes. Portanto, pode ser necessário mais de um tipo de teste e, idealmente, o teste deve ser realizado durante um período de treinamento intenso.

Os pesquisadores adaptaram recentemente o teste EVH, teste diagnóstico padrão-ouro recomendado pelo IOC-MC para diagnosticar BIE em atletas de elite para seu uso em adolescentes. Em vez da ventilação voluntária máxima (MVV) de 85% durante 6 minutos, normalmente solicitada em indivíduos adultos (que é 30XFEV1, mas significaria um desempenho irreal de 100% de MVV em adolescentes), uma meta ventilatória de 70% que corresponde a 21 x VEF1 em atletas jovens é viável para a maioria dos atletas (ver tabela 1). Portanto, o teste visa uma meta ventilatória de 70% durante 6 minutos. Além disso, para excluir a exaustão como causa da queda artificial do VEF1, também foi calculada a variação do índice de Tiffeneau (TI=VEF1/CVF). Somente se o TI no momento da queda máxima menos o TI na linha de base estiver abaixo de zero, acredita-se que a queda no VEF1 reflita a verdadeira obstrução das vias aéreas.

Com essas pequenas adaptações, o teste pode ser realizado em quase todos os atletas de elite do ensino médio com idade entre 12 e 14 anos. Surpreendentemente, 23% dos jogadores de basquete (3/13), 21% dos jogadores de futebol (4/19) e até 54% dos nadadores (6/11) com idades entre 12 e 14 anos tiveram um teste EVH positivo na inscrição para um programa de esporte de elite em comparação com 13% dos indivíduos de controle. Durante a observação longitudinal (registrada em Clinicaltrials.gov (NCT02432183) resultados não publicados), dois em cada quatro jogadores de futebol americano com um teste EVH positivo, encerraram seu programa de elite do ensino médio mais cedo. Embora razões técnicas esportivas também possam ser o fator limitante para continuar o programa, seu BIE também pode explicar o desempenho prejudicado que pode ocorrer se medidas preventivas não forem tomadas. No entanto, ainda não está claro qual tratamento médico idealmente deve ser usado nesses atletas de elite. No entanto, existem várias oportunidades de tratamento, que podem pelo menos permitir que eles pratiquem seus esportes em ótimas condições.

Realizar testes EVH como um teste de triagem anualmente em todos os atletas do ensino médio é trabalhoso e de alto custo. Os investigadores, portanto, estudaram se os questionários poderiam ajudar a indicar atletas jovens (12-14 anos) em risco de ter um teste EVH positivo. Eles foram capazes de testar o questionário validado AQUA (Allergy Questionnaire for Athletes) para adultos e adolescentes, em uma coorte de jovens atletas de elite. Ao realizar testes cutâneos por picada nesses indivíduos para pesquisa de alergia, se o escore AQUA for ≥ 5, o teste prediz atopia com especificidade de 78% e sensibilidade de 62,5%.

% de MVV Adultos Adolescentes (12-14 anos) 100% 35 × VEF1 30 × VEF1 85% 30 × VEF1 70% 21 × VEF1 60% 21 × VEF1

Tabela 1 Comparação da capacidade ventilatória máxima entre adultos e adolescentes

Os investigadores descobriram que os indivíduos atópicos na coorte tinham risco aumentado de teste positivo para BIE (teste exato de Fisher p=0,04). No entanto, devido ao elevado número de indivíduos com teste BIE positivo, mas questionário AQUA negativo, o questionário AQUA por si só não pode ser usado para prever BIE (p=0,4). No entanto, uma das cinco perguntas adicionadas por nosso grupo a este questionário ("Você sente chiado durante o exercício?") por si só previu BIE com 93% de especificidade e 24% de sensibilidade. Adicionando uma segunda pergunta a isso ("Algum médico já diagnosticou você com uma condição alérgica?") aumentou a especificidade para prever um teste BIE positivo para 99%, mas reduziu a sensibilidade apenas para 15% (manuscrito em preparação).

Questão 1 Você sente chiado durante o exercício? Questão 2 Você sente falta de ar durante o exercício? Questão 3 Algum médico já lhe diagnosticou uma condição alérgica? Questão 4 Você sofre frequentemente de infecções do trato respiratório superior ou febre? Questão 5 Alguém na sua família é alérgico?

Tabela 2. Perguntas adicionadas ao questionário AQUA no protocolo de triagem de atletas de elite do ensino médio de 12 a 14 anos

Esses achados serviram de base para a ideia atual sobre como rastrear o BIE em jovens atletas de elite A/ Se o jovem atleta responder positivamente à pergunta 1, "Você sente pieira durante o exercício?", A.1 asma deve ser excluída (pelo teste de reversibilidade do salbutamol) A.2 EIB pode ser pesquisado pelo teste EVH. B/ Se a criança tiver um escore AQUA positivo (>5), B.1. atopia pode estar presente e pode ser pesquisada por CAPtest e/ou SPT. B.1.a Se os testes de atopia forem positivos, o BIE pode ser testado pelo teste EVH. B.1.b Se os testes de atopia forem negativos, uma estratégia de espera completa pode ser escolhida

Esses questionários podem ser facilmente repetidos anualmente

No entanto, embora isso seja uma grande vantagem no processo de triagem de atletas jovens, este estudo piloto deve ser repetido pelo menos em uma faixa etária mais avançada de atletas (13-18 anos). Além disso, ainda permanece a dúvida se precisamos realizar testes diferentes para diagnosticar o BIE e se uma estrutura hierárquica nesses testes pode ser escolhida. De fato, na rotina diária, o teste de EVH no UZ Leuven é restrito para aqueles indivíduos nos quais o teste de provocação de histamina é negativo, mas o BIE é altamente suspeito, com base na história clínica. Não se sabe se todos os indivíduos com teste de provocação de histamina positivo também têm BIE positivo.

Finalmente, indivíduos com baixo nível de IL-1beta no escarro, na ausência de atopia, tiveram uma chance muito baixa de ter teste EVH positivo (teste exato de Fisher p=0,0088; em comparação com 0,04 para atopia isolada, ver superior). Adicionar a detecção de mRNA da citocina IL-1beta no escarro ao protocolo de triagem pode, portanto, aumentar o valor preditivo negativo do fluxograma. No entanto, realizar escarro induzido também é desafiador e a detecção de mRNA de citocinas nas amostras (embora rotineiramente realizada no laboratório do investigador) ainda não é um procedimento de rotina.

Hipóteses Os investigadores levantam a hipótese de que os achados na primeira coorte jovem serão semelhantes ou até mais pronunciados na coorte ligeiramente mais velha de atletas. Isso significa que

1. eles levantam a hipótese de que o questionário AQUA também pode prever atopia nessa faixa etária
2. eles levantam a hipótese de que a atopia será um fator de risco para BIE nessa faixa etária
3. consideram o teste EVH (na ausência de asma) o melhor teste para detectar BIE (em comparação com o teste de provocação de histamina) nessa faixa etária
4. eles levantam a hipótese de que uma pontuação AQUA positiva e/ou uma pontuação positiva para as perguntas 1 e 3 da tabela 2 podem ser usadas para triagem de BIE (conforme descrito na figura 2)
5. eles levantam a hipótese de que a adição de detecção de mRNA de citocinas no escarro pode aumentar o valor preditivo negativo do protocolo de triagem

Objetivo do estudo Portanto, o objetivo do estudo é estudar a existência de BIE em atletas de elite do ensino médio, bem como atletas que realizam pelo menos 12 horas de esporte por semana com idade entre 13 e 18 anos (n = 50). Mais especificamente, os investigadores querem

1. comparar a proporção de indivíduos positivos para BIE (definidos como ≥10% de queda no VEF1 pelo menos 5' após a provocação de EVH) entre esses atletas e controles pareados por idade (n=20).
2. correlacionar as respostas dos questionários com a existência de BIE na coorte
3. correlacionar o PC20 (pelo teste de provocação de histamina) com a % de queda máxima no teste EVH na coorte
4. estudar os níveis de mRNA do escarro em correlação com a presença de BIE na coorte

Material e método

serão recrutados jovens atletas (nadadores, atletas indoor e outdoor) que pratiquem pelo menos 12 horas de esporte por semana e controles que pratiquem menos de 6 horas de esporte por semana. Para o efeito, os investigadores têm uma estreita colaboração com o Sport Medical Advice Centre (SMAC UZ Leuven) que examina todos os atletas de elite do ensino secundário da 'topsportschool' Leuven, bem como com os coordenadores médicos da Federação Flamenga de Natação, Federação de Basquetebol e Federação de futebol. Os controles serão recrutados entre crianças e parentes do pessoal.

Questionários (AQUA e tabela 2), testes cutâneos para alérgenos ambientais comuns, punção venosa, indução de escarro, teste de reversibilidade após inalação de salbutamol, medição de FENO, teste de provocação de histamina, teste EVH e/ou teste de campo de exercício serão realizados nesses indivíduos.

IgE específica para alérgenos será dosada por CAPtest. Biomarcadores como soro CC16 serão medidos por ELISA. A contagem diferencial de células no escarro será feita por citocentrifugação e detecção de mRNA de citocinas por RT-PCR. Os biomarcadores de fluido de lavagem nasal obtidos por Merocell serão estudados por ELISA. Todos os testes juntos levarão +/-1.30h. Se os treinadores de uma disciplina específica considerarem isso muito ocupado, podemos omitir um ou mais dos seguintes: indução de escarro, Merocell e/ou testes cutâneos. Neste último caso, o diagnóstico de alergia será baseado apenas no CAPtest. Isso será discutido com antecedência com treinadores e médicos do esporte e adicionado manualmente aos documentos de IC/consentimento, se for o caso.

Espirometria, teste de EVH e teste de provocação de histamina são realizados rotineiramente no hospital.

Análise estatística O cálculo do tamanho da amostra não foi feito, pois todos os atletas flamengos de elite do ensino médio nas disciplinas esportivas citadas (que são os maiores ramos em B) serão convidados. Estudos anteriores revelaram que mais de 95% deles estão dispostos a participar. Com base nos resultados do estudo anterior na faixa etária mais jovem em um tamanho de amostra ainda menor, os investigadores consideram o tamanho da amostra atual suficiente para este estudo.

1. O teste exato de Fisher (ou Qui-quadrado no caso das diferentes disciplinas separadamente) será usado para estudar se a proporção de atletas com teste EVH positivo (no ponto de corte citado) é significativamente diferente de sua proporção em indivíduos saudáveis
2. As diferenças na queda máxima absoluta no FEV1, biomarcadores séricos, níveis específicos de mRNA de citocinas no escarro e contagens celulares no escarro entre atletas e controles após a provocação de EVH serão estudadas pelo teste Mann-Whitney-U bicaudal (unilateral quando apropriado) (ou se o teste de normalidade for aprovado, pelo teste t paramétrico). As diferenças entre os ramos esportivos serão estudadas por Kruskall-Wallis (ou ANOVA se o teste de normalidade for aprovado) com pós-testes adequados.
3. Sensibilidade, especificidade, VPP e VPN (bem como curvas ROC) para estudar a utilidade do questionário AQUA e/ou das 5 perguntas citadas e/ou níveis baixos de mRNA de escarro IL-1beta, para prever atopia, por um lado, e positivo O teste EVH, por outro lado, será calculado.
4. A correlação entre o PC20 e a queda máxima do VEF será estudada pelo teste de correlação de Spearman sem ou com dados anteriores (por exemplo, log) transformação.

A análise estatística será realizada pelo Prism Graph 7

Resultado esperado

Os investigadores esperam poder repetir os achados observados nas faixas etárias mais jovens. Além disso, eles esperam poder aumentar a sensibilidade do protocolo de triagem e aumentar o valor preditivo negativo do teste de triagem. Para esse último objetivo, a medição do mRNA de IL-1beta no escarro pode ser útil.

Risco potencial

Como apenas um grupo limitado de atletas de 13 a 18 anos (n = 50) é estudado, o estudo pode não ter poder para atingir a meta. A análise de poder não foi realizada, pois o estudo é limitado pelo número de alunos de elite do ensino médio na 'escola de esportes de ponta'.

Viabilidade

Estudo FWO-TBM concedido