Az EIB diagnózisa fiatal élsportolókban (13-18 év)

A technika állása A testmozgás, bár abszolút jótékony hatással van az emberi jólétre, egy jól ismert kiváltó tényező a hörgőszűkület kiváltására. A cappadociai Aretaeus már az i.sz. második században leírta a testmozgás által kiváltott asztma első eseteit. A testmozgás hörgőszűkületet válthat ki a már meglévő asztmában szenvedő alanyoknál, de az egyébként egészséges alanyoknál is hörgőszűkületet válthat ki. Ez utóbbi jelenséget terhelés által kiváltott bronchokonstrikciónak (EIB) nevezik. Az EBB gyakori a lakosság körében, és ezek 5–10%-át érintheti, bár a lakossági alapú jelentések ritkák. Az EIB a legelterjedtebb az olyan állóképességi sportágakban, mint a hosszú távú futás, a duatlon és a triatlon, a kerékpározás és a sífutás. A gyakori intenzív fizikai edzés miatt előfordulása magasabb az élsportolókban, mint a nem élsportolókban. Elterjedtsége az élsportolók körében ezen állóképességi sportágakban a becslések szerint akár 13%. A vízi állóképességi sportok aránya meglepően még magasabb volt, és a 2008-as olimpiai játékokon elérte a 20%-ot. Az intenzív fizikai edzés mellett tehát olyan környezeti tényezők, mint a klór vagy a hideg levegő expozíciója is összefügg az EIB megjelenésével.

Az edzés által kiváltott hörgőszűkület mechanizmusa nem teljesen világos: a belélegzett levegő kondicionálásából származó légúti hűtés és a légutak edzés utáni újramelegítése „termikus” mechanizmusként javasolt. Úgy tűnik azonban, hogy a megnövekedett szellőzés következtében fellépő légúti kiszáradás, amely a légutakat bélelő folyadék "megnövelt ozmolaritást" eredményez, a fő ok. Úgy gondolják, hogy ez a megnövekedett ozmolaritás mediátorok, például hisztamin, ciszteinil-leukotriének és prosztaglandinok felszabadulását váltja ki a légúti gyulladásos sejtekből, ami a légúti simaizom-összehúzódáshoz és légúti ödémához vezet. Végül, de nem utolsósorban, a legújabb bizonyítékok, köztük a vizsgáló laboratóriumának adatai, a magas lélegeztetési sebesség miatti "hámkárosodásra" utalnak, amely mögött hámsejtek közvetítői szabadulnak fel, mint mögöttes mechanizmusként. Ez a károsodás, amely kifejezettebb lehet, ha további kiváltó tényezők jelen vannak, ellenőrizetlen légúti gyulladáshoz vezethet, súlyosbíthatja a folyamatot, és fokozhatja a terhelés okozta hörgőszűkületet, ami tartós asztmához vezethet. Feltételezhető, hogy a légúti gyulladás különbözik a már meglévő asztmában szenvedő alanyok/sportolók (akikben a légúti eozinofilek és a Th2 gyulladás) és az EIB-ben szenvedő betegek között, akiknél pályafutásuk során alakult ki (akiknél neutrofilek és Th17 gyulladás vannak jelen). Ha a tünetek pályafutásuk során jelentkeznek, könnyen gyanítható az ok-okozati összefüggés az intenzív edzés és az EIB között. Ahhoz, hogy pontosan meghatározzák az EBB fejlődésének pillanatát pályafutásuk során, longitudinális vizsgálatokra van szükség, amelyek az EBB jelenléte előtt kezdődtek. Valójában a legtöbb serdülő élsportoló már jóval azelőtt elkezdi intenzív edzési protokollját, hogy a legmagasabb nemzetközi szinten teljesítene.

Ha az EIB diagnosztizálása felnőtt élsportolóknál nehéz, a középiskolás élsportolóknál szörnyű kihívást jelent. Valójában a Nemzetközi Olimpiai Bizottság-Orvosi Bizottság (IOC-MC) különböző diagnosztikai teszteket javasolt az EIB azonosítására felnőtt élsportolókban. Ha a tünetek alapján az asztma klasszikus diagnózisa (például a Salbutamol® inhaláció utáni reverzibilitási teszt elvégzésével) kizárt, a légúti túlérzékenységet bronchoprovokációs teszttel kell dokumentálni. Ezek a tesztek közé tartoznak a közvetlen kihívások (pl. belélegzett metakolinnal), amelyek a légutak simaizomzatára hatnak, és hörgőszűkületet okoznak, valamint a közvetett kihívások, mint például az Eucapnic Voluntary Hyperpnea (EVH) különösen ajánlott sportolóknak, a hiperozmoláris tesztek sóoldattal vagy mannittal, valamint a laboratóriumi ill. terepi gyakorlati tesztek. A sportolók azonban csak egy ilyen típusú tesztre kaphatnak pozitív választ (az erőltetett kilégzési térfogat egy másodperc alatti csökkenésével (FEV1) a hivatkozott határérték fölé). Ezért egynél több teszttípusra lehet szükség, és ideális esetben a tesztelést intenzív edzés időszakában kell elvégezni.

A nyomozók a közelmúltban adaptálták az EVH-tesztet, a NOB-MC által ajánlott arany standard diagnosztikai tesztet az EIB diagnosztizálására élsportolóknál a tizenévesek számára. A 85%-os maximális önkéntes lélegeztetés (MVV) 6 perc alatt, amelyet általában felnőtteknél kérnek (ami 30XFEV1, de serdülőknél az MVV 100%-os irreális teljesítményét jelentené), a 70%-os lélegeztetési cél megfelel a A 21 x FEV1 fiatal sportolóknál a legtöbb sportoló számára megvalósítható (lásd az 1. táblázatot). Ezért a teszt célja a 70%-os szellőztetési cél 6 perc alatt. Ezen túlmenően, a kimerültség, mint a mesterséges FEV1 csökkenés oka, kizárására a Tiffeneau index változását (TI=FEV1/FVC) is kiszámítottuk. A FEV1 csökkenése csak akkor tükrözi a valódi légúti elzáródást, ha a maximális esés idején a TI mínusz a kiindulási TI értéke nulla alatt volt.

Ezekkel a kis módosításokkal a teszt szinte minden 12-14 éves középiskolás élsportolón elvégezhető. Meglepő módon a kosárlabdázók 23%-ának (3/13), a futballisták 21%-ának (4/19) és a 12-14 éves úszók legfeljebb 54%-ának (11/6) volt pozitív EVH-tesztje a beiratkozáskor. élsport program, szemben a kontroll alanyok 13%-ával. A longitudinális megfigyelés során (regisztrálva a klinikai vizsgálatokban.gov (NCT02432183) nem publikált eredmények), négyből kettő pozitív EVH-teszttel rendelkező futballista korán felmondta középiskolai elitprogramját. Bár a sporttechnikai okok is korlátozhatják a program folytatását, az EBB-jük magyarázatot adhat arra is, hogy a teljesítmény romlása akkor következhet be, ha nem tesznek megelőző intézkedéseket. Az azonban még nem világos, hogy ezeknél az élsportolóknál melyik orvosi kezelést kellene ideálisan alkalmazni. Mindazonáltal több olyan kezelési lehetőség is létezik, amely legalább lehetővé teszi számukra, hogy optimális körülmények között végezzék a sportolást.

Az EVH-tesztek szűrővizsgálatként történő éves elvégzése minden középiskolás sportolónál munkaigényes és magas költségekkel jár. A kutatók ezért azt vizsgálták, hogy a kérdőívek segíthetnek-e abban, hogy a fiatal (12-14 éves) sportolók pozitív EVH-tesztje legyen. A validált AQUA (Allergy Questionnaire for Athletes) kérdőívet felnőtteknek és serdülőknek tesztelhették egy fiatal élsportolói kohorszban. Ha az AQUA-pontszám ≥ 5 volt azoknál az alanyoknál végzett bőrszúrási tesztekkel, amelyek allergiát kerestek, akkor a teszt 78%-os specificitással és 62,5%-os érzékenységgel jelezte előre az atópiát.

Az MVV felnőttek %-a serdülők (12-14 év) 100% 35 × FEV1 30 × FEV1 85% 30 × FEV1 70% 21 × FEV1 60% 21 × FEV1

1. táblázat A maximális lélegeztetőkapacitás összehasonlítása felnőttek és serdülők között

A kutatók azt találták, hogy a kohorszba tartozó atópiás egyéneknél megnövekedett az EIB-teszt pozitív kockázata (Fisher-teszt p=0,04). A pozitív EIB-teszttel, de negatív AQUA-kérdőívvel rendelkező alanyok nagy száma miatt azonban az AQUA kérdőív önmagában nem használható az EIB előrejelzésére (p=0,4). Azonban a csoportunk által ehhez a kérdőívhez hozzáadott öt kérdésből egy („Szenved-e zihálás edzés közben?”) önmagában 93%-os specificitással és 24%-os érzékenységgel jósolta az EIB-t. Egy második kérdéssel kiegészítve ezt ("Diagnosztizált Önnél valaha orvos allergiás állapotot?") 99%-ra növelte a specifitást a pozitív EIB-teszt előrejelzéséhez, de az érzékenységet csak 15%-ra csökkentette (kézirat előkészítés alatt).

1. kérdés Szenved-e sípoló légzéstől edzés közben? 2. kérdés Légszomjat tapasztal edzés közben? 3. kérdés Diagnosztizált Önnél valaha orvos allergiás állapotot? 4. kérdés Gyakran szenved felső légúti fertőzésekben vagy lázban? 5. kérdés Van valaki a családjában allergiás?

2. táblázat: Az AQUA kérdőívhez hozzáadott kérdések a 12-14 éves középiskolás élsportolók szűrési protokolljában

Ezek a megállapítások alapozták meg azt a jelenlegi elképzelést, hogy hogyan szűrjük ki az EIB-t fiatal élsportolókban A/ Ha a fiatal sportoló pozitívan válaszol az 1. kérdésre: „Szenved-e zihálás edzés közben?”, Az A.1 asztmát ki kell zárni (Salbutamol reverzibilitási teszttel) A.2 EIB EVH teszttel kereshető. B/ Ha a gyermek pozitív AQUA-pontszámmal rendelkezik (>5), B.1. atópia jelen lehet, és a CAPtest és/vagy az SPT segítségével kereshető. B.1.a Ha az atópiás tesztek pozitívak, az EIB EVH teszttel vizsgálható. B.1.b Ha az atópiás tesztek negatívak, választhatunk a teljes figyeléssel történő várakozási stratégiát

Ezek a kérdőívek könnyen megismételhetők évente

Bár ez nagy előnyt jelentene a fiatal sportolók szűrési folyamatában, ezt a kísérleti vizsgálatot legalább a sportolók idősebb korcsoportjában (13-18 évesek) meg kell ismételni. Továbbá továbbra is az a kérdés, hogy kell-e különböző teszteket végeznünk az EIB diagnosztizálásához, és hogy ezekben a tesztekben választható-e hierarchikus struktúra. Valójában a napi rutinban az UZ Leuvenben az EVH-teszt csak azokra az alanyokra korlátozódik, akiknél a hisztamin provokációs teszt negatív, de az EIB a klinikai kórtörténet alapján erősen gyanús. Nem ismert, hogy az összes pozitív hisztamin provokációs teszttel rendelkező alany EIB-je is pozitív.

Végül a köpet IL-1béta-alacsony alanyoknál atópia hiányában nagyon kicsi volt az esélye a pozitív EVH-tesztnek (Fisher-teszt p=0,0088; a 0,04-hez képest csak az atópia esetében, lásd fent). A köpet citokin IL-1béta mRNS kimutatásának hozzáadása a szűrési protokollhoz ezért növelheti a folyamatábra negatív prediktív értékét. Az indukált köpet végrehajtása azonban szintén kihívást jelent, és a citokin mRNS kimutatása a mintákban (bár ezt rutinszerűen a vizsgáló laboratóriumában végzik) még mindig nem rutin eljárás.

Hipotézisek A kutatók azt feltételezik, hogy az első fiatal kohorsz eredményei hasonlóak vagy még hangsúlyosabbak lesznek a valamivel idősebb sportolók kohorszában. Ez azt jelenti

1. feltételezik, hogy az AQUA kérdőív atópiát is előre jelezhet ebben a korcsoportban
2. azt feltételezik, hogy az atópia kockázati tényező lesz az EIB számára ebben a korcsoportban
3. az EVH tesztet (asztma hiányában) tartják a legjobb tesztnek az EIB kimutatására (a hisztamin provokációs teszthez képest) az adott korcsoportban
4. feltételezik, hogy a 2. táblázat 1. és 3. kérdésének pozitív AQUA pontszáma és/vagy pozitív pontszáma felhasználható az EBB szűrésére (a 2. ábrán látható módon).
5. feltételezik, hogy a köpet citokin mRNS kimutatásának hozzáadása növelheti a szűrési protokoll negatív prediktív értékét

A vizsgálat célja Ezért a tanulmány célja az EIB meglétének vizsgálata a középiskolás élsportolók, valamint a heti legalább 12 órát sportolókat 13-18 éves korig (n=50). Pontosabban a nyomozók akarják

1. összehasonlítani az EIB-pozitív alanyok arányát (a FEV1 ≥10%-os csökkenése az EVH-provokáció után legalább 5 perccel) a sportolók és az életkornak megfelelő kontrollok (n=20) között.
2. a kérdőívek válaszait az EBB kohorszban való jelenlétével összefüggésbe hozni
3. korrelálni a PC20-at (hisztamin provokációs teszttel) az EVH-teszt maximális %-os csökkenésével a kohorszban
4. a köpet mRNS szintjének tanulmányozása az EIB jelenlétével összefüggésben a kohorszban

Anyag és módszer

heti legalább 12 órát sportoló fiatal (úszók, fedett és szabadtéri sportolók) és heti 6 óránál kevesebbet sportoló kontrollok kerülnek toborzásra. Ennek érdekében a nyomozók szorosan együttműködnek a Leuveni Sportorvosi Tanácsadó Központtal (SMAC UZ Leuven), amely minden középiskolás élsportolót átvizsgál Leuven „topsportiskola”-ból, valamint a Flamand Úszószövetség, a Kosárlabda Szövetség és a Kosárlabda Szövetség egészségügyi koordinátoraival. Labdarúgó szövetség. Az ellenőrzéseket a gyermekek és a rokonok körében a személyzetből toborozzák.

Kérdőívek (AQUA és 2. táblázat), bőrszúrási tesztek gyakori környezeti allergénekre, vénás punkció, köpet indukció, reverzibilitási teszt Salbutamol inhaláció után, FENO mérés, hisztamin provokációs teszt, EVH teszt és/vagy terhelési teszt elvégzésére kerül sor ezekben az alanyokban.

Az allergének specifikus IgE-jét a CAPtest méri. A biomarkereket, például a szérum CC16-ot ELISA-val mérjük. A köpet differenciális sejtszámát citoszpinnel, a citokin mRNS-t pedig RT-PCR-rel határozzuk meg. A Merocellből nyert orrmosó folyadék biomarkereit ELISA-val vizsgáljuk. Az összes teszt együtt +/-1.30 órát vesz igénybe. Ha egy adott tudományág oktatói ezt túl elfoglaltnak tartják, akkor az alábbiak közül egyet vagy többet kihagyhatunk: köpetindukció, Merocell és/vagy bőrszúrási tesztek. Utóbbi esetén az allergia diagnózisa kizárólag a CAPtest alapján történik. Ezt előzetesen megbeszélik az edzőkkel és a sportorvosokkal, és manuálisan hozzá kell adni az IC/bejelentési dokumentumokhoz, ha ez a helyzet.

A kórházban rutinszerűen végeznek spirometriát, EVH tesztet és hisztamin provokációs tesztet.

Statisztikai elemzés A mintanagyság számítása nem történt meg, mivel a hivatkozott sportágakban (amelyek a legnagyobb ágai B-ben) minden flamand középiskolai élsportoló meghívást kap. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy több mint 95%-uk hajlandó részt venni. A korábbi, fiatalabb korosztályban, még kisebb mintaszámban végzett vizsgálat eredményei alapján a vizsgálók a jelenlegi mintanagyságot elegendőnek tartják ehhez a vizsgálathoz.

1. Fisher egzakt teszttel (vagy Chi-négyzettel a különböző szakágak esetében külön) megvizsgáljuk, hogy a pozitív EVH-teszttel rendelkező sportolók aránya (az idézett határértéken) szignifikánsan eltér-e az egészséges alanyok arányától.
2. A FEV1 abszolút maximális csökkenése, a szérum biomarkerek, a specifikus köpet citokin mRNS szintje és a köpet sejtszáma közötti különbségeket a sportolók és a kontrollok között az EVH provokációt követően kétirányú (adott esetben egyfarkú) nem-paraméteres Mann-Whitney-U teszttel vizsgáljuk. (vagy ha a normalitásteszt sikeres, paraméteres t teszttel). A sportágak közötti különbségeket Kruskall-Wallis (vagy ANOVA, ha a normalitásteszt sikeres) vizsgálja megfelelő utótesztekkel.
3. Szenzitivitás, specificitás, PPV és NPV (valamint ROC görbék) az AQUA kérdőív és/vagy az idézett 5 kérdés és/vagy az IL-1béta-alacsony köpet mRNS-szintek hasznosságának tanulmányozására, egyrészt az atópia és a pozitív előrejelzésére Az EVH-teszt viszont kiszámításra kerül.
4. A PC20 és a FEV maximális csökkenése közötti korrelációt Spearman korrelációs teszttel vizsgáljuk előzetes adatok nélkül vagy adatokkal (pl. log) transzformáció.

A statisztikai elemzést a Prism Graph 7 végzi

Várható eredmény

A kutatók arra számítanak, hogy meg tudják ismételni a fiatalabb korcsoportokban megfigyelt eredményeket. Ezen túlmenően arra számítanak, hogy képesek lesznek növelni a szűrőprotokoll érzékenységét és növelni a szűrővizsgálat negatív prediktív értékét. Ez utóbbi cél érdekében a köpet IL-1béta mRNS mérése segíthet.

Lehetséges kockázat

Mivel a 13-18 éves sportolók korlátozott csoportját (n=50) tanulmányozzák, előfordulhat, hogy a vizsgálat nem képes elérni a célt. Erőelemzést nem végeztek, mivel a vizsgálatot korlátozza az elit középiskolás diákok száma a „topsportiskolában”.

Megvalósíthatóság

FWO-TBM tanulmány engedélyezve