Diagnose von EIB bei jungen Spitzensportlern (13-18 Jahre)

Stand der Technik Körperliche Betätigung ist zwar absolut förderlich für das menschliche Wohlbefinden, aber ein bekannter Auslöser für eine Bronchokonstriktion. Bereits im 2. Jahrhundert n. Chr. beschrieb Aretäus von Kappadokien die ersten Fälle von durch körperliche Anstrengung ausgelöstem Asthma. Körperliche Betätigung kann bei Personen mit vorbestehendem Asthma eine Bronchokonstriktion hervorrufen, kann aber auch bei ansonsten gesunden Personen eine Bronchokonstriktion hervorrufen. Letzteres Phänomen wird als belastungsinduzierte Bronchokonstriktion (EIB) bezeichnet. EIB ist in der allgemeinen Bevölkerung häufig und kann zwischen 5 und 10 % von ihnen betreffen, obwohl bevölkerungsbezogene Berichte selten sind. EIB ist am weitesten verbreitet bei Personen, die Ausdauersport betreiben, wie z. B. Langstreckenlauf, Duathlon und Triathlon, Radfahren und Skilanglauf. Aufgrund des häufigen intensiven körperlichen Trainings ist die Inzidenz bei Spitzensportlern höher als bei Nicht-Leistungssportlern. Seine Prävalenz bei Spitzensportlern in diesen Ausdauersportdisziplinen wird auf bis zu 13 % geschätzt. Der Anteil im Wasserausdauersport war überraschend noch höher und erreichte bei den Olympischen Spielen 2008 20 %. Neben intensivem körperlichen Training sind daher auch Umweltfaktoren wie Chlor- oder Kaltluftbelastung mit dem Auftreten von EIB verbunden.

Der Mechanismus der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion ist nicht vollständig geklärt: Als "thermischer" Mechanismus wurde die Abkühlung der Atemwege infolge der Konditionierung der eingeatmeten Luft und die Wiedererwärmung der Atemwege nach der Belastung vorgeschlagen. Eine Hauptursache scheint jedoch die Austrocknung der Atemwege als Folge einer erhöhten Ventilation zu sein, die zu einer "erhöhten Osmolarität" der Atemwegsauskleidungsflüssigkeit führt. Es wird angenommen, dass diese erhöhte Osmolarität die Freisetzung von Mediatoren wie Histamin, Cysteinylleukotrienen und Prostaglandinen aus Entzündungszellen der Atemwege auslöst, was zu einer Kontraktion der glatten Atemwegsmuskulatur und einem Atemwegsödem führt. Nicht zuletzt deuten neuere Erkenntnisse, darunter auch Daten aus dem Labor des Untersuchers, auf eine „Epithelschädigung“ durch die hohe Ventilationsrate mit anschließender Freisetzung von Epithelzellmediatoren als zugrundeliegendem Mechanismus hin. Dieser Schaden, der ausgeprägter sein kann, wenn zusätzliche Auslöser vorhanden sind, kann zu einer unkontrollierten Atemwegsentzündung führen, den Prozess verschlimmern und die durch Anstrengung verursachte Bronchokonstriktion verstärken, was möglicherweise zu anhaltendem Asthma führen kann. Es wird vermutet, dass Atemwegsentzündungen zwischen Probanden/Athleten mit vorbestehendem Asthma (bei denen Eosinophile und Th2-Entzündungen in den Atemwegen vorhanden sind) und solchen mit EIB, die sich während ihrer Karriere entwickelt haben (bei denen Neutrophile und Th17-Entzündungen vorhanden sind), unterschiedlich sind. Treten im Laufe des Berufslebens Symptome auf, lässt sich leicht ein kausaler Zusammenhang zwischen intensiver körperlicher Betätigung und EIB vermuten. Um den genauen Zeitpunkt der EIB-Entwicklung während ihrer Karriere zu bestimmen, sind Längsschnittstudien erforderlich, die beginnen, bevor die EIB präsent ist. Tatsächlich beginnen die meisten jugendlichen Spitzensportler mit ihren intensiven Trainingsprotokollen, lange bevor sie anfangen, auf höchstem internationalen Niveau zu performen.

Wenn die Diagnose von EIB bei erwachsenen Spitzensportlern schwierig ist, ist ihre Diagnose bei Spitzensportlern der Highschool eine schreckliche Herausforderung. Tatsächlich wurden verschiedene diagnostische Tests von der Medizinischen Kommission des Internationalen Olympischen Komitees (IOC-MC) vorgeschlagen, um EIB bei erwachsenen Spitzensportlern zu identifizieren. Wenn aufgrund der Symptome eine klassische Diagnose von Asthma (z. B. durch Durchführung eines Reversibilitätstests nach Salbutamol®-Inhalation) ausgeschlossen ist, sollte die Hyperreagibilität der Atemwege mit Hilfe eines Bronchoprovokationstests dokumentiert werden. Diese Tests beinhalten direkte Provokationen (z. B. mit inhaliertem Methacholin), die auf die glatte Muskulatur der Atemwege einwirken, um eine Bronchokonstriktion zu verursachen, und indirekte Provokationen, wie z Feldübungstests. Athleten können jedoch nur auf einen dieser Testtypen positiv reagieren (mit einem Abfall des forcierten Ausatmungsvolumens in einer Sekunde (FEV1) über den angegebenen Grenzwert). Daher kann mehr als eine Art von Test erforderlich sein, und idealerweise sollte der Test während einer Phase intensiven Trainings durchgeführt werden.

Die Ermittler haben kürzlich den EVH-Test, den vom IOC-MC empfohlenen diagnostischen Goldstandard-Test zur Diagnose von EIB bei Spitzensportlern, für den Einsatz bei Teenagern angepasst. Anstelle der maximalen freiwilligen Beatmung (MVV) von 85 % während 6 Minuten, die normalerweise bei erwachsenen Probanden gefordert wird (was 30XFEV1 ist, aber eine unrealistische Leistung von 100 % der MVV bei Jugendlichen bedeuten würde), entspricht dies einem Beatmungsziel von 70 % 21 x FEV1 bei jungen Athleten ist für die Mehrheit der Athleten machbar (siehe Tabelle 1). Daher zielt der Test auf ein Belüftungsziel von 70 % während 6 Minuten ab. Um außerdem Erschöpfung als Ursache für einen künstlichen FEV1-Abfall auszuschließen, wurde auch die Veränderung des Tiffeneau-Index (TI=FEV1/FVC) berechnet. Nur wenn der TI zum Zeitpunkt des maximalen Abfalls minus dem TI zu Studienbeginn unter null lag, wird angenommen, dass der Abfall des FEV1 eine tatsächliche Obstruktion der Atemwege widerspiegelt.

Mit diesen kleinen Anpassungen kann der Test bei fast allen High-School-Elitesportlern im Alter von 12-14 Jahren durchgeführt werden. Überraschenderweise hatten 23 % Prozent der Basketballspieler (3/13), 21 % der Fußballspieler (4/19) und bis zu 54 % der Schwimmer (6/11) im Alter von 12–14 Jahren einen positiven EVH-Test bei der Einschreibung ein Elite-Sportprogramm im Vergleich zu 13 % der Kontrollpersonen. Während der Längsschnittbeobachtung (registriert unter clinicaltrials.gov (NCT02432183) unveröffentlichte Ergebnisse) beendeten zwei von vier Fußballspielern mit einem positiven EVH-Test ihr Highschool-Eliteprogramm vorzeitig. Obwohl sporttechnische Gründe auch der einschränkende Faktor sein können, um das Programm fortzusetzen, kann ihre EIB auch Leistungseinbußen erklären, die auftreten können, wenn keine vorbeugenden Maßnahmen ergriffen werden. Es ist jedoch noch nicht klar, welche medizinische Behandlung bei diesen Spitzensportlern idealerweise angewendet werden sollte. Dennoch gibt es mehrere Behandlungsmöglichkeiten, die es ihnen zumindest ermöglichen könnten, ihren Sport unter optimalen Bedingungen auszuüben.

Die jährliche Durchführung von EVH-Tests als Screening-Test bei allen High-School-Athleten ist arbeitsintensiv und mit hohen Kosten verbunden. Die Forscher untersuchten daher, ob Fragebögen helfen könnten, junge (12-14 Jahre) Athleten mit einem Risiko für einen positiven EVH-Test anzuzeigen. Sie konnten den validierten AQUA-Fragebogen (Allergy Questionnaire for Athletes) für Erwachsene und Jugendliche in einer jungen Spitzensportler-Kohorte testen. Durch die Durchführung von Haut-Prick-Tests bei diesen Probanden zur Suche nach Allergien, wenn der AQUA-Score ≥ 5 war, sagte der Test Atopie mit einer Spezifität von 78 % und einer Sensitivität von 62,5 % voraus.

% der MVV-Erwachsenen Jugendliche (12-14 Jahre) 100 % 35 × FEV1 30 × FEV1 85 % 30 × FEV1 70 % 21 × FEV1 60 % 21 × FEV1

Tabelle 1 Vergleich der maximalen Beatmungskapazität zwischen Erwachsenen und Jugendlichen

Die Forscher fanden heraus, dass atopische Personen in der Kohorte ein erhöhtes Risiko hatten, positiv auf EIB getestet zu werden (exakter Fisher-Test p = 0,04). Aufgrund der hohen Anzahl an Probanden mit positivem EIB-Test, aber negativem AQUA-Fragebogen, kann der AQUA-Fragebogen allein nicht zur Vorhersage des EIB verwendet werden (p=0,4). Eine von fünf Fragen, die unsere Gruppe diesem Fragebogen hinzugefügt hat ("Leiden Sie während des Trainings unter Keuchen?") allein prognostizierte EIB mit 93 % Spezifität und 24 % Sensitivität. Fügen Sie eine zweite Frage hinzu ("Hat ein Arzt bei Ihnen jemals eine allergische Erkrankung festgestellt?") erhöhte die Spezifität zur Vorhersage eines positiven EIB-Tests auf 99 %, senkte aber die Sensitivität auf nur 15 % (Manuskript in Vorbereitung).

Frage 1 Leiden Sie während des Trainings unter Keuchen? Frage 2 Haben Sie während des Trainings Atemnot? Frage 3 Hat ein Arzt bei Ihnen jemals eine Allergie festgestellt? Frage 4 Leiden Sie häufig unter Infektionen der oberen Atemwege oder Fieber? Frage 5 Ist jemand in Ihrer Familie allergisch?

Tabelle 2. Fragen, die dem AQUA-Fragebogen im Screening-Protokoll von 12- bis 14-jährigen High-School-Elitesportlern hinzugefügt wurden

Diese Erkenntnisse bildeten die Grundlage für die aktuelle Idee, wie man junge Spitzensportler auf EIB untersuchen kann. A.1 Asthma muss ausgeschlossen werden (durch Salbutamol-Reversibilitätstest) A.2 EIB kann durch EVH-Test gesucht werden. B/ Wenn das Kind einen positiven AQUA-Score (>5) hat, B.1. Atopie kann vorhanden sein und kann mit CAPtest und/oder SPT gesucht werden. B.1.a Bei positiven Atopie-Tests kann EIB per EVH-Test getestet werden. B.1.b Bei negativem Atopietest kann eine Watch-Full-Waiting-Strategie gewählt werden

Diese Fragebögen können problemlos jährlich wiederholt werden

Obwohl dies ein großer Vorteil im Screening-Prozess junger Athleten wäre, sollte diese Pilotstudie zumindest in einer älteren Altersgruppe von Athleten (13-18 Jahre) wiederholt werden. Darüber hinaus bleibt die Frage, ob wir verschiedene Tests durchführen müssen, um EIB zu diagnostizieren, und ob eine hierarchische Struktur in diesen Tests gewählt werden kann. Tatsächlich ist der EVH-Test an der UZ Leuven in der täglichen Routine auf diejenigen Probanden beschränkt, bei denen der Histamin-Provokationstest negativ ist, aber aufgrund der klinischen Vorgeschichte ein hoher Verdacht auf EIB besteht. Es ist nicht bekannt, ob alle Probanden mit positivem Histamin-Provokationstest auch positive EIB haben.

Schließlich hatten Probanden mit niedrigem Sputum-IL-1beta-Spiegel ohne Atopie eine sehr geringe Chance auf einen positiven EVH-Test (exakter Fisher-Test p = 0,0088; verglichen mit 0,04 für Atopie allein, siehe weiter oben). Das Hinzufügen von Sputum-Zytokin-IL-1beta-mRNA-Nachweis zum Screening-Protokoll könnte daher den negativen Vorhersagewert des Flussdiagramms erhöhen. Die Durchführung von induziertem Sputum ist jedoch auch eine Herausforderung, und der Zytokin-mRNA-Nachweis in den Proben (obwohl er routinemäßig im Labor des Prüfers durchgeführt wird) ist immer noch kein Routineverfahren.

Hypothesen Die Forscher gehen davon aus, dass die Befunde in der ersten jungen Kohorte ähnlich oder sogar ausgeprägter in der etwas älteren Kohorte von Athleten sein werden. Dies bedeutet, dass

1. Sie gehen davon aus, dass der AQUA-Fragebogen auch Atopie in dieser Altersgruppe vorhersagen kann
2. Sie gehen davon aus, dass Atopie in dieser Altersgruppe ein Risikofaktor für die EIB sein wird
3. Sie halten den EVH-Test (in Abwesenheit von Asthma) für den besten Test zum Nachweis von EIB (im Vergleich zum Histamin-Provokationstest) in dieser Altersgruppe
4. Sie gehen davon aus, dass ein positiver AQUA-Score und/oder ein positiver Score bei Frage 1 und 3 von Tabelle 2 zum Screening auf EIB verwendet werden kann (wie in Abbildung 2 dargestellt).
5. Sie stellen die Hypothese auf, dass das Hinzufügen von Sputum-Zytokin-mRNA-Nachweis den negativen Vorhersagewert des Screening-Protokolls erhöhen könnte

Ziel der Studie Das Ziel der Studie ist es daher, das Vorhandensein von EIB bei Highschool-Elitesportlern sowie Athleten im Alter von 13-18 Jahren, die mindestens 12 Stunden Sport pro Woche betreiben (n=50), zu untersuchen. Genaueres wollen die Ermittler

1. um den Anteil der EIB-positiven Probanden (definiert als ≥ 10 % Abfall des FEV1 mindestens 5 Minuten nach der EVH-Provokation) zwischen diesen Athleten und den gleichaltrigen Kontrollpersonen (n = 20) zu vergleichen.
2. die Antworten in den Fragebögen mit dem Vorhandensein von EIB in der Kohorte zu korrelieren
3. um den PC20 (durch Histamin-Provokationstest) mit dem prozentualen maximalen Abfall im EVH-Test in der Kohorte zu korrelieren
4. um die mRNA-Spiegel im Sputum in Korrelation zum Vorhandensein von EIB in der Kohorte zu untersuchen

Material und Methode

Nachwuchssportler (Schwimmer, Hallen- und Freiluftsportler) mit mindestens 12 Stunden Sport pro Woche und Kontrollpersonen mit weniger als 6 Stunden Sport pro Woche werden rekrutiert. Zu diesem Zweck arbeiten die Ermittler eng mit dem Sportmedizinischen Beratungszentrum (SMAC UZ Leuven) zusammen, das alle Highschool-Elitesportler der „topsportschool“ Leuven untersucht, sowie mit den medizinischen Koordinatoren des flämischen Schwimmverbandes, des Basketballverbandes und Fußballverband. Kontrollen werden unter Kindern und Angehörigen vom Personal rekrutiert.

Bei diesen Probanden werden Fragebögen (AQUA und Tabelle 2), Pricktests auf häufige Umweltallergene, Venenpunktion, Sputuminduktion, Reversibilitätstest nach Salbutamol-Inhalation, FENO-Messung, Histamin-Provokationstest, EVH-Test und/oder Belastungsfeldtest durchgeführt.

Spezifisches IgE gegen Allergene wird durch CAPtest gemessen. Biomarker wie Serum CC16 werden mittels ELISA gemessen. Die differenzielle Zellzählung im Sputum wird durch Cytospin- und Cytokin-mRNA-Nachweis durch RT-PCR durchgeführt. Die von Merocell gewonnenen Biomarker der Nasenspülflüssigkeit werden mittels ELISA untersucht. Alle Tests zusammen dauern +/-1.30h. Wenn Trainer einer bestimmten Disziplin dies für zu aufwändig halten, können wir auf eine oder mehrere der folgenden Methoden verzichten: Sputum-Induktion, Merocell und/oder Prick-Tests. Im letzteren Fall basiert die Allergiediagnose nur auf dem CAPtest. Dies wird im Vorfeld mit Trainern und Sportärzten besprochen und ggf. händisch in die IC-/Zustimmungsunterlagen aufgenommen.

Spirometrie, EVH-Test und Histamin-Provokationstest werden routinemäßig im Krankenhaus durchgeführt.

Statistische Analyse Eine Berechnung der Stichprobengröße wurde nicht durchgeführt, da alle flämischen Elitesportler der Oberstufe in den genannten Sportarten (die die größten Zweige in B darstellen) eingeladen werden. Frühere Studien zeigten, dass mehr als 95 % von ihnen zur Teilnahme bereit sind. Basierend auf den Ergebnissen der vorangegangenen Studie in der jüngeren Altersgruppe in einer noch kleineren Stichprobengröße halten die Prüfärzte die aktuelle Stichprobengröße für diese Studie für ausreichend.

1. Der exakte Fisher-Test (oder Chi-Quadrat im Fall der verschiedenen Disziplinen separat) wird verwendet, um zu untersuchen, ob sich der Anteil der Athleten mit positivem EVH-Test (am angegebenen Grenzwert) signifikant von seinem Anteil an gesunden Probanden unterscheidet
2. Unterschiede im absoluten maximalen Abfall von FEV1, Serum-Biomarkern, spezifischen Sputum-Zytokin-mRNA-Spiegeln und Sputum-Zellzahlen zwischen Athleten und Kontrollpersonen nach EVH-Provokation werden mit einem zweiseitigen (gegebenenfalls einseitigen) nicht-parametrischen Mann-Whitney-U-Test untersucht (oder bei bestandenem Normalitätstest durch parametrischen t-Test). Unterschiede zwischen den Sportzweigen werden von Kruskall-Wallis (oder ANOVA, wenn der Normalitätstest bestanden wird) mit angemessenen Nachtests untersucht.
3. Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV (sowie ROC-Kurven) zur Untersuchung der Nützlichkeit des AQUA-Fragebogens und/oder der zitierten 5 Fragen und/oder IL-1beta-niedriger Sputum-mRNA-Spiegel, um Atopie einerseits und positiv vorherzusagen Der EVH-Test hingegen wird berechnet.
4. Die Korrelation zwischen PC20 und dem maximalen Abfall des FEV wird mit dem Spearman-Korrelationstest ohne oder mit vorherigen Daten (z. log) Transformation.

Die statistische Analyse wird von Prism Graph 7 durchgeführt

Erwartetes Ergebnis

Die Forscher gehen davon aus, die in den jüngeren Altersgruppen beobachteten Befunde wiederholen zu können. Darüber hinaus erwarten sie, die Sensitivität des Screening-Protokolls erhöhen zu können und den negativen Vorhersagewert des Screening-Tests zu erhöhen. Zu diesem letztgenannten Ziel könnte die Sputum-IL-1beta-mRNA-Messung hilfreich sein.

Mögliches Risiko

Da nur eine begrenzte Gruppe von 13- bis 18-jährigen Athleten (n=50) untersucht wird, ist die Studie möglicherweise nicht aussagekräftig, um das Ziel zu erreichen. Eine Leistungsanalyse wurde nicht durchgeführt, da die Studie durch die Anzahl der Elite-Gymnasiasten in der „topsportschool“ begrenzt ist.

Durchführbarkeit

FWO-TBM-Studie bewilligt