젊은 엘리트 선수(13-18세)의 EIB 진단

최첨단 신체 운동은 인간의 복지에 절대적으로 유익하지만 기관지 수축을 유발하는 잘 알려진 트리거입니다. 카파도키아의 아레타이우스는 이미 AD 2세기에 운동에 의해 유발된 천식의 첫 번째 사례를 설명했습니다. 운동은 기존 천식이 있는 피험자에서 기관지 수축을 유발할 수 있지만 건강한 피험자에서도 기관지 수축을 유발할 수 있습니다. 후자의 현상을 운동 유발성 기관지 수축(EIB)이라고 합니다. EIB는 일반 인구에서 빈번하며 인구 기반 보고서는 드물지만 5~10%에 영향을 미칠 수 있습니다. EIB는 장거리 달리기, 듀애슬론 및 트라이애슬론, 사이클링 및 크로스컨트리 스키와 같은 지구력 스포츠 분야를 수행하는 개인에게 가장 널리 퍼집니다. 잦은 강도 높은 신체 훈련으로 인해 비 엘리트 운동 선수에 비해 엘리트 운동 선수에서 발생률이 높습니다. 이러한 지구력 스포츠 분야 내 엘리트 운동선수의 유병률은 최대 13%로 추정됩니다. 수중 지구력 스포츠의 비율은 놀랍게도 훨씬 더 높아 2008년 올림픽에서는 20%에 달했습니다. 강렬한 신체 훈련 외에도 염소 또는 찬 공기 노출과 같은 환경 요인도 EIB의 출현과 관련이 있습니다.

운동으로 인한 기관지 수축의 메커니즘은 완전히 명확하지 않습니다. 흡입된 공기의 조절로 인한 기도 냉각 및 운동 후 기도 재가온이 "열" 메커니즘으로 제안되었습니다. 그러나 증가된 환기로 인해 기도 내벽액의 "증가된 삼투압"을 초래하는 기도 탈수가 주요 원인으로 보입니다. 이 증가된 삼투압은 기도 염증 세포에서 히스타민, 시스테이닐 류코트리엔 및 프로스타글란딘과 같은 매개체의 방출을 유발하여 기도 평활근 수축 및 기도 부종을 유발하는 것으로 생각됩니다. 마지막으로 중요한 것은 연구자 실험실의 데이터를 포함한 최근의 증거는 높은 환기 속도로 인한 "상피 손상"과 상피 세포 매개체의 후속 방출을 기본 메커니즘으로 지적합니다. 추가 유발 요인이 있는 경우 더 두드러질 수 있는 이 손상은 통제되지 않는 기도 염증으로 이어질 수 있으며, 과정을 악화시키고 운동 유발성 기관지 수축을 증가시켜 잠재적으로 지속적인 천식으로 이어질 수 있습니다. 기도 염증은 기존 천식이 있는 피험자/운동선수(기도 호산구 및 Th2 염증이 있는 경우)와 경력 중에 발생한 EIB 환자(호중구 및 Th17 염증이 있는 경우) 간에 차이가 있다고 제안됩니다. 경력 중에 증상이 나타나면 격렬한 운동과 EIB 사이의 인과 관계를 쉽게 의심할 수 있습니다. 그들의 경력 중 EIB 개발의 정확한 순간을 결정하기 위해서는 EIB가 존재하기 전에 시작하는 종적 연구가 필요합니다. 실제로 대부분의 청소년 엘리트 운동선수들은 국제 최고 수준에서 경기를 시작하기 훨씬 전에 강도 높은 훈련 프로토콜을 시작합니다.

성인 엘리트 운동 선수의 EIB 진단이 어렵다면 엘리트 고등학교 운동 선수의 진단은 끔찍한 도전입니다. 실제로 IOC-MC(International Olympic Committee-Medical Commission)는 성인 엘리트 운동선수의 EIB를 식별하기 위해 다양한 진단 테스트를 제안했습니다. 증상이 있는 경우 천식의 고전적 진단(예: Salbutamol® 흡입 후 가역성 검사 수행)이 제외되면 기관지 자극 검사를 사용하여 기도 과민성을 기록해야 합니다. 이러한 테스트에는 기도 평활근에 작용하여 기관지 수축을 유발하는 직접적인 도전(예: 흡입된 메타콜린 사용)과 특히 운동선수에게 권장되는 Eucapnic Voluntary Hyperpnea(EVH), 식염수 또는 만니톨을 사용한 고삼투압 테스트, 실험실 또는 필드 운동 테스트. 그러나 운동선수는 이러한 유형의 테스트 중 한 가지에만 긍정적인 반응을 보일 수 있습니다(인용된 컷오프 위의 1초 간 강제 호기량(FEV1) 감소). 따라서 한 가지 이상의 유형의 테스트가 필요할 수 있으며 이상적으로는 강도 높은 훈련 기간 동안 테스트를 수행해야 합니다.

조사관은 최근 엘리트 운동선수의 EIB를 진단하기 위해 IOC-MC가 권장하는 황금 표준 진단 테스트인 EVH 테스트를 십대에서 사용하기 위해 채택했습니다. 6분 동안 최대 자발적 환기(MVV) 85%(일반적으로 성인 피험자에게 요청됨)(30XFEV1이지만 청소년에서 MVV의 100%라는 비현실적인 성능을 의미함) 대신에 70%의 환기 목표가 젊은 운동선수의 21 x FEV1은 대부분의 운동선수에게 실현 가능합니다(표 1 참조). 따라서 테스트는 6분 동안 70%의 환기 목표를 목표로 합니다. 또한 인위적인 FEV1 하락의 원인으로 탈진을 배제하기 위해 Tiffeneau 지수의 변화(TI=FEV1/FVC)도 계산하였다. 최대 낙하 시점의 TI에서 기준선의 TI를 뺀 값이 0 미만인 경우에만 FEV1의 하강이 실제 기도 폐쇄를 반영하는 것으로 생각됩니다.

이러한 작은 적응을 통해 12~14세의 거의 모든 고등학교 엘리트 운동선수에게 테스트를 수행할 수 있습니다. 놀랍게도, 12-14세 연령의 농구 선수(3/13)의 23%, 축구 선수(4/19)의 21%, 수영 선수(6/11)의 최대 54%가 등록 시 양성 EVH 테스트를 받았습니다. 통제 과목의 13%에 비해 엘리트 스포츠 프로그램. 종단 관찰 동안(clinicaltrials.gov에 등록됨) (NCT02432183) 미공개 결과), EVH 테스트에서 양성 반응을 보인 축구 선수 4명 중 2명은 고등학교 엘리트 프로그램을 조기에 종료했습니다. 스포츠 기술적인 이유도 프로그램을 계속하는 데 제한 요인이 될 수 있지만 EIB는 예방 조치를 취하지 않을 경우 발생할 수 있는 성능 저하를 설명할 수도 있습니다. 그러나 엘리트 운동선수들에게 어떤 치료가 이상적으로 사용되어야 하는지는 아직 명확하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 최소한 최적의 조건에서 스포츠를 수행할 수 있도록 하는 몇 가지 치료 기회가 있습니다.

모든 고등학교 운동선수를 대상으로 매년 스크리닝 테스트로 EVH 테스트를 수행하는 것은 노동 집약적이고 비용이 많이 듭니다. 따라서 조사관은 설문지가 양성 EVH 테스트를 받을 위험이 있는 젊은(12-14세) 운동선수를 나타내는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 연구했습니다. 그들은 젊은 엘리트 운동 선수 코호트에서 성인과 청소년을 대상으로 검증된 AQUA(선수용 알레르기 설문지) 설문지를 테스트할 수 있었습니다. 알레르기 여부를 알아보기 위해 피부단자검사를 시행한 결과, AQUA 점수가 5점 이상일 경우 특이도 78%, 민감도 62.5%로 아토피를 예측했다.

MVV 성인의 % 청소년(12-14세) 100% 35 × FEV1 30 × FEV1 85% 30 × FEV1 70% 21 × FEV1 60% 21 × FEV1

표 1 성인과 청소년의 최대 환기 용량 비교

조사관은 코호트의 아토피 환자가 EIB에 양성 반응을 보일 위험이 증가했음을 발견했습니다(Fisher exact test p=0.04). 그러나 EIB 테스트는 양성이지만 AQUA 설문지는 음성인 피험자의 수가 많기 때문에 AQUA 설문지 자체로는 EIB를 예측하는 데 사용할 수 없습니다(p=0.4). 그러나 이 설문지에 우리 그룹이 추가한 5개 질문 중 1개("운동하는 동안 천명음으로 고통 받습니까?") 자체적으로 93% 특이성과 24% 민감도로 EIB를 예측했습니다. 여기에 두 번째 질문을 추가합니다("의사가 알레르기 질환 진단을 받은 적이 있습니까?"). 양성 EIB 테스트를 예측하는 특이성을 99%로 증가시켰지만 민감도를 15%로 낮췄습니다(원고 준비 중).

질문 1 운동할 때 쌕쌕거림이 있습니까? 질문 2 운동 중 숨이 가쁘신가요? 질문 3 의사가 귀하에게 알레르기 질환을 진단한 적이 있습니까? 질문 4 상기도 감염이나 발열이 자주 있습니까? 질문 5 가족 중에 알레르기가 있는 사람이 있습니까?

표 2. 12-14세 고등학교 엘리트 운동선수의 선별 프로토콜에서 AQUA 설문지에 추가된 질문

이러한 결과는 젊은 엘리트 운동선수의 EIB를 선별하는 방법에 대한 현재 아이디어의 기초를 형성했습니다. A/ 젊은 운동선수가 질문 1, "운동 중 쌕쌕거림을 앓습니까?"에 대해 긍정적인 대답을 하면, A.1 천식은 제외되어야 합니다(Salbutamol 가역성 테스트에 의해). A.2 EIB는 EVH 테스트에 의해 검색될 수 있습니다. B/ 아동의 AQUA 점수가 긍정적인 경우(>5), B.1. 아토피가 있을 수 있으며 CAPtest 및/또는 SPT로 검색할 수 있습니다. B.1.a 아토피 검사가 양성이면 EIB는 EVH 검사로 검사할 수 있습니다. B.1.b 아토피 검사 결과가 음성이면 감시 대기 전략을 선택할 수 있습니다.

이러한 설문지는 매년 쉽게 반복할 수 있습니다.

그러나 이것은 젊은 운동선수의 선별 과정에서 큰 이점이 되겠지만, 이 파일럿 연구는 적어도 나이가 많은 운동선수 그룹(13-18세)에서 반복되어야 합니다. 또한 EIB를 진단하기 위해 다른 테스트를 수행해야 하는지 여부와 해당 테스트에서 계층 구조를 선택할 수 있는지 여부에 대한 질문이 여전히 남아 있습니다. 실제로 일상 생활에서 UZ Leuven의 EVH 테스트는 히스타민 유발 테스트가 음성이지만 임상 병력에 따라 EIB가 매우 의심되는 피험자로 제한됩니다. 양성 히스타민 유발 테스트를 가진 모든 피험자가 양성 EIB를 갖는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

마지막으로, 아토피가 없는 객담 IL-1beta-low 피험자는 EVH 테스트에서 양성일 확률이 매우 낮았습니다(Fisher exact test p=0.0088; 아토피 단독 0.04 대비, 상한 참조). 따라서 스크리닝 프로토콜에 가래 사이토카인 IL-1beta mRNA 검출을 추가하면 흐름도의 부정적인 예측 값이 증가할 수 있습니다. 그러나, 유도된 객담을 수행하는 것도 도전적이며 샘플에서 사이토카인 mRNA 검출(조사관의 실험실에서 일상적으로 수행되지만)은 여전히 ​​일상적인 절차가 아닙니다.

가설 연구자들은 첫 번째 젊은 코호트의 결과가 비슷하거나 약간 더 나이가 많은 운동 선수 코호트에서 훨씬 더 두드러질 것이라고 가정합니다. 이것은

1. 그들은 AQUA 설문지가 이 연령대의 아토피도 예측할 수 있다고 가정합니다.
2. 그들은 아토피가 그 연령대에서 EIB의 위험 요인이 될 것이라고 가정합니다.
3. 그들은 EVH 테스트(천식이 없는 경우)가 해당 연령 그룹에서 EIB(히스타민 유발 테스트와 비교하여)를 감지하는 가장 좋은 테스트라고 생각합니다.
4. 그들은 긍정적인 AQUA 점수 및/또는 표 2의 질문 1과 3에 대한 긍정적인 점수가 EIB를 선별하는 데 사용될 수 있다고 가정합니다(그림 2에 설명된 대로).
5. 그들은 가래 사이토카인 mRNA 검출을 추가하면 스크리닝 프로토콜의 음성 예측 값을 증가시킬 수 있다고 가정합니다.

연구의 목적 따라서 연구의 목적은 13-18세(n=50)의 주당 최소 12시간 스포츠를 수행하는 운동선수뿐만 아니라 고등학교 엘리트 운동선수에서 EIB의 존재를 연구하는 것입니다. 보다 구체적으로 수사관이 원하는

1. 해당 운동선수와 연령 일치 대조군(n=20) 사이의 EIB 양성 피험자(EVH 유발 후 최소 5' FEV1에서 ≥10% 낙상으로 정의됨)의 비율을 비교합니다.
2. 코호트에서 EIB의 존재와 설문지의 답변을 연관시키기 위해
3. PC20(히스타민 유발 테스트에 의함)을 코호트에서 EVH 테스트의 % 최대 낙하와 연관시키기 위해
4. 코호트에서 EIB의 존재와 관련하여 가래 mRNA 수준을 연구하기 위해

재료 및 방법

주당 최소 12시간 스포츠를 수행하는 젊은 운동 선수(수영 선수, 실내 및 실외 운동 선수) 및 주당 6시간 미만의 스포츠를 수행하는 컨트롤을 모집합니다. 이를 위해 조사관은 'topsportschool' Leuven의 모든 고등학교 엘리트 선수를 선별하는 스포츠 의료 상담 센터(SMAC UZ Leuven)와 Flemish Swimming Federation, Basketball Federation 및 축구연맹. 컨트롤은 직원의 어린이와 친척 사이에서 모집됩니다.

설문지(AQUA 및 표 2), 일반적인 환경 알레르겐에 대한 피부 찌름 테스트, 정맥 천자, 가래 유도, 살부타몰 흡입 후 가역성 테스트, FENO 측정, 히스타민 유발 테스트, EVH 테스트 및/또는 운동 필드 테스트가 이러한 대상에서 수행됩니다.

알레르겐에 대한 특정 IgE는 CAPtest로 측정됩니다. 혈청 CC16과 같은 바이오마커는 ELISA로 측정됩니다. 객담 감별 세포 수는 RT-PCR에 의한 사이토스핀 및 사이토카인 mRNA 검출에 의해 수행될 것입니다. Merocell에서 얻은 비강 세척액 바이오마커를 ELISA로 연구합니다. 모든 테스트는 +/-1.30시간이 소요됩니다. 특정 분야의 트레이너가 이것이 너무 바쁘다고 생각하는 경우 다음 중 하나 이상을 생략할 수 있습니다: 객담 유도, Merocell 및/또는 피부 찌름 테스트. 후자의 경우 알레르기 진단은 CAPtest만을 기반으로 합니다. 이는 트레이너 및 스포츠 의사와 사전에 논의되고 IC/동의 문서에 수동으로 추가됩니다.

Spirometry, EVH 테스트 및 히스타민 유발 테스트는 병원에서 일상적으로 수행됩니다.

인용된 스포츠 분야(B에서 가장 큰 분기) 내의 모든 플랑드르 엘리트 고등학교 운동선수가 초대될 것이기 때문에 통계 분석 샘플 크기 계산은 수행되지 않았습니다. 이전 연구에 따르면 95% 이상이 참여할 의향이 있는 것으로 나타났습니다. 더 작은 표본 크기의 젊은 연령 그룹에 대한 이전 연구 결과를 기반으로 연구자들은 현재 표본 크기가 이 연구에 충분하다고 생각합니다.

1. 피셔 정확 테스트(또는 다른 분야의 경우 카이 제곱)는 긍정적인 EVH 테스트(인용된 컷오프에서)를 가진 운동 선수의 비율이 건강한 대상의 비율과 크게 다른지 여부를 연구하는 데 사용됩니다.
2. FEV1, 혈청 바이오마커, 특정 가래 사이토카인 mRNA 수준 및 EVH 도발 후 운동선수와 대조군 사이의 가래 세포 수의 절대 최대 감소의 차이는 양측(적절한 경우 한쪽 꼬리) 비모수 Mann-Whitney-U 테스트로 연구됩니다. (또는 정규성 검정을 통과하면 파라메트릭 t 검정에 의해). 스포츠 분기 간의 차이는 Kruskall-Wallis(또는 정규성 테스트가 통과된 경우 ANOVA)와 적절한 사후 테스트를 통해 연구됩니다.
3. 민감도, 특이성, PPV 및 NPV(및 ROC 곡선)를 통해 AQUA 설문지 및/또는 인용된 5가지 질문 및/또는 IL-1베타-낮은 가래 mRNA 수준의 유용성을 연구하여 한편으로는 아토피 및 양성 반면에 EVH 테스트는 계산됩니다.
4. PC20과 FEV의 최대 낙하 사이의 상관관계는 사전 데이터 없이 또는 사전 데이터(예: 로그) 변환.

통계 분석은 Prism Graph 7에 의해 수행됩니다.

예상 결과

연구자들은 더 어린 연령 그룹에서 관찰된 결과를 반복할 수 있을 것으로 기대합니다. 또한 선별검사 프로토콜의 민감도를 높이고 선별검사의 음성예측도를 높일 수 있을 것으로 기대하고 있다. 후자의 목표에 객담 IL-1beta mRNA 측정이 도움이 될 수 있습니다.

잠재적 위험

13-18세 운동 선수의 제한된 그룹(n=50)만 연구하기 때문에 연구는 목표를 달성하기 위한 힘이 부족할 수 있습니다. 연구는 '탑스포츠스쿨'의 엘리트 고등학생 수에 의해 제한되어 파워 분석은 수행되지 않았습니다.

실행할 수 있음

FWO-TBM 연구 승인