Diagnose van EIB bij jonge topsporters (13-18 jaar)

State of the art Lichaamsbeweging, hoewel absoluut gunstig voor het welzijn van de mens, is een bekende trigger om bronchoconstrictie te veroorzaken. Aretaeus van Cappadocië beschreef de eerste gevallen van astma veroorzaakt door inspanning, al in de tweede eeuw na Christus. Lichaamsbeweging kan bronchoconstrictie veroorzaken bij proefpersonen met reeds bestaande astma, maar kan ook bronchoconstrictie veroorzaken bij verder gezonde proefpersonen. Dit laatste fenomeen wordt inspanningsgeïnduceerde bronchoconstrictie (EIB) genoemd. EIB komt veel voor onder de algemene bevolking en kan tussen de 5 en 10% van hen treffen, hoewel rapporten over de bevolking schaars zijn. EIB komt het meest voor bij personen die duursportdisciplines beoefenen, zoals hardlopen over lange afstanden, duatlon en triatlon, fietsen en langlaufen. Vanwege frequente intensieve fysieke training is de incidentie hoger bij topsporters dan bij niet-topsporters. De prevalentie ervan bij topsporters binnen deze duursportdisciplines wordt geschat op 13%. Het percentage in aquatische duursporten was verrassend genoeg nog hoger en bereikte 20% tijdens de Olympische Spelen van 2008. Naast intensieve fysieke training zijn omgevingsfactoren zoals blootstelling aan chloor of koude lucht daarom ook gekoppeld aan het uiterlijk van EIB.

Het mechanisme van door inspanning geïnduceerde bronchoconstrictie is niet helemaal duidelijk: luchtwegkoeling als gevolg van conditionering van ingeademde lucht en opwarming van de luchtwegen na inspanning is voorgesteld als "thermisch" mechanisme. Uitdroging van de luchtwegen als gevolg van verhoogde ventilatie, resulterend in "verhoogde osmolariteit" van de luchtwegbekledingsvloeistof, lijkt echter een belangrijke oorzaak te zijn. Aangenomen wordt dat deze verhoogde osmolariteit het vrijkomen van mediatoren, zoals histamine, cysteïnylleukotriënen en prostaglandinen, uit ontstekingscellen van de luchtwegen veroorzaakt, wat leidt tot samentrekking van de gladde spieren van de luchtwegen en luchtwegoedeem. Last but not least, recent bewijs, inclusief gegevens uit het laboratorium van de onderzoeker, wijst op "epitheliale schade" als gevolg van de hoge ventilatiesnelheid, met daaropvolgende afgifte van epitheelcelmediatoren, als onderliggend mechanisme. Deze schade, die meer uitgesproken kan zijn als er extra triggers aanwezig zijn, kan leiden tot ongecontroleerde luchtwegontsteking, kan het proces verergeren en door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie verhogen, wat mogelijk kan leiden tot aanhoudende astma. Er wordt gesuggereerd dat luchtwegontsteking verschilt tussen proefpersonen/sporters met reeds bestaande astma (bij wie eosinofielen en Th2-ontsteking van de luchtwegen aanwezig zijn) en degenen met EIB die zich tijdens hun carrière hebben ontwikkeld (bij wie neutrofielen en Th17-ontsteking aanwezig zijn). Als zich tijdens hun loopbaan symptomen ontwikkelen, kan gemakkelijk een oorzakelijk verband tussen de intense inspanning en EIB worden vermoed. Om het exacte moment van EIB-ontwikkeling tijdens hun loopbaan te bepalen, zijn longitudinale studies nodig, die beginnen voordat de EIB aanwezig is. Inderdaad, de meeste adolescente topsporters beginnen hun intensieve trainingsprotocollen lang voordat ze beginnen te presteren op het hoogste internationale niveau.

Als het diagnosticeren van EIB bij volwassen topsporters moeilijk is, is de diagnose bij topsporters op de middelbare school een verschrikkelijke uitdaging. Er zijn inderdaad verschillende diagnostische tests voorgesteld door de International Olympic Committee-Medical Commission (IOC-MC) om EIB te identificeren bij volwassen topsporters. Als bij symptomen de klassieke diagnose van astma (bijv. door het uitvoeren van een reversibiliteitstest na salbutamol®-inhalatie) is uitgesloten, moet hyperreactiviteit van de luchtwegen worden gedocumenteerd met behulp van bronchoprovocatietesten. Deze tests omvatten directe provocaties (bijv. met inhalatie van methacholine), die inwerken op de gladde spieren van de luchtwegen om bronchoconstrictie te veroorzaken, en indirecte provocaties, zoals Eucapnic Voluntary Hyperpnea (EVH), speciaal aanbevolen voor atleten, hyperosmolaire tests met zoutoplossing of mannitol, en laboratorium- of veldoefeningen. Atleten kunnen echter een positieve reactie hebben (met een daling van het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV1) boven de genoemde grenswaarde) op slechts één van dit soort tests. Daarom kan meer dan één type test nodig zijn, en idealiter moeten de tests worden uitgevoerd tijdens een periode van intensieve training.

De onderzoekers hebben onlangs de EVH-test aangepast, de gouden standaard diagnostische test aanbevolen door IOC-MC om EIB te diagnosticeren bij topsporters voor gebruik bij tieners. In plaats van de maximale vrijwillige beademing (MVV) van 85% gedurende 6 minuten, die gewoonlijk wordt gevraagd bij volwassen proefpersonen (wat 30XFEV1 is, maar een onrealistische prestatie van 100% van de MVV bij adolescenten zou betekenen), een beademingsdoel van 70%, wat overeenkomt met 21 x FEV1 bij jonge sporters is haalbaar voor de meeste sporters (zie tabel 1). De test beoogt daarom een ​​ventilatiedoelstelling van 70% gedurende 6 minuten. Om uitputting als oorzaak van kunstmatige FEV1-daling uit te sluiten, werd bovendien ook de verandering in Tiffeneau-index (TI=FEV1/FVC) berekend. Alleen als TI op het moment van maximale val min TI bij baseline onder nul was, wordt aangenomen dat de daling in FEV1 een echte luchtwegobstructie weerspiegelt.

Met die kleine aanpassingen kan de test bij bijna alle middelbare scholieren van 12-14 jaar worden uitgevoerd. Verrassend genoeg had 23% van de basketballers (3/13), 21% van de voetballers (4/19) en tot 54% van de zwemmers (6/11) in de leeftijd van 12-14 jaar een positieve EVH-test bij inschrijving voor een topsportprogramma vergeleken met 13% van de controlepersonen. Tijdens de longitudinale observatie (geregistreerd op clinicaltrials.gov (NCT02432183) niet-gepubliceerde resultaten), beëindigden twee van de vier voetballers met een positieve EVH-test hun high-school elite-programma voortijdig. Hoewel sporttechnische redenen ook de beperkende factor kunnen zijn om het programma voort te zetten, kan hun EIB ook een verklaring geven voor verminderde prestaties die kunnen optreden als er geen preventieve maatregelen worden genomen. Het is echter nog niet duidelijk welke medische behandeling bij die topsporters idealiter zou moeten worden toegepast. Desalniettemin zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden die hen in ieder geval in staat zouden kunnen stellen hun sport in optimale omstandigheden uit te oefenen.

Het jaarlijks uitvoeren van EVH-tests als screeningstest bij alle middelbare scholieren is arbeidsintensief en kost veel geld. De onderzoekers onderzochten daarom of vragenlijsten zouden kunnen helpen om jonge (12-14 jaar) sporters aan te duiden die risico lopen op een positieve EVH-test. Ze waren in staat om de gevalideerde AQUA-vragenlijst (Allergy Questionnaire for Athletes) voor volwassenen en adolescenten te testen in een cohort van jonge topsporters. Door huidpriktesten uit te voeren bij die proefpersonen om te zoeken naar allergie, als de AQUA-score ≥ 5 was, voorspelde de test atopie met een specificiteit van 78% en een sensitiviteit van 62,5%

% MVV Volwassenen Adolescenten (12-14 jaar) 100% 35 × FEV1 30 × FEV1 85% 30 × FEV1 70% 21 × FEV1 60% 21 × FEV1

Tabel 1 Vergelijking van maximale ventilatiecapaciteit tussen volwassenen en adolescenten

De onderzoekers ontdekten dat atopische personen in het cohort een verhoogd risico hadden om positief te testen op EIB (Fisher exact test p=0,04). Vanwege het grote aantal proefpersonen met een positieve EIB-test maar een negatieve AQUA-vragenlijst, kan de AQUA-vragenlijst alleen niet worden gebruikt om EIB te voorspellen (p=0,4). Eén op de vijf vragen die door onze groep aan deze vragenlijst zijn toegevoegd ("Heeft u last van piepende ademhaling tijdens het sporten?") op zichzelf voorspelde EIB met 93% specificiteit en 24% sensitiviteit. Hieraan een tweede vraag toevoegen ("Heeft een arts ooit een allergische aandoening bij u vastgesteld?") verhoogde de specificiteit om een ​​positieve EIB-test te voorspellen tot 99%, maar verlaagde de sensitiviteit tot slechts 15% (manuscript in voorbereiding).

Vraag 1 Heeft u last van piepende ademhaling tijdens inspanning? Vraag 2 Heeft u last van kortademigheid tijdens het sporten? Vraag 3 Heeft een arts ooit een allergische aandoening bij u vastgesteld? Vraag 4 Heeft u regelmatig last van infecties van de bovenste luchtwegen of koorts? Vraag 5 Is iemand in uw familie allergisch?

Tabel 2. Vragen toegevoegd aan de AQUA-vragenlijst in het screeningsprotocol van 12-14-jarige topsporters op de middelbare school

Deze bevindingen vormden de basis voor het huidige idee over het screenen op EIB bij jonge topsporters A/ Als de jonge atleet vraag 1, "Heeft u last van piepende ademhaling tijdens inspanning?", A.1 astma moet worden uitgesloten (door Salbutamol-reversibiliteitstest) A.2 EIB kan worden gezocht met EVH-test. B/ Als het kind een positieve AQUA-score heeft (>5), B.1. atopie kan aanwezig zijn en kan worden opgespoord met CAPtest en/of SPT. B.1.a Als atopietesten positief zijn, kan EIB worden getest met een EVH-test. B.1.b Indien atopietesten negatief zijn, kan gekozen worden voor een afwachtende strategie

Die vragenlijsten kunnen gemakkelijk jaarlijks herhaald worden

Hoewel dit een groot voordeel zou zijn in het screeningsproces van jonge sporters, zou deze pilootstudie in ieder geval herhaald moeten worden in een oudere leeftijdsgroep van sporters (13-18 jaar). Bovendien blijft de vraag of we verschillende tests moeten uitvoeren om EIB te diagnosticeren en of er voor een hiërarchische structuur in die tests kan worden gekozen. In de dagelijkse routine is de EVH-test in het UZ Leuven inderdaad beperkt voor proefpersonen bij wie de histamine-provocatietest negatief is, maar EIB sterk wordt vermoed, op basis van klinische geschiedenis. Het is niet bekend of alle proefpersonen met een positieve histamine-provocatietest ook een positieve EIB hebben.

Ten slotte hadden sputum IL-1beta-lage proefpersonen, bij afwezigheid van atopie, een zeer lage kans op een positieve EVH-test (Fisher exact test p=0,0088; vergeleken met 0,04 voor alleen atopie, zie hoger). Het toevoegen van sputumcytokine IL-1beta mRNA-detectie aan het screeningsprotocol zou daarom de negatief voorspellende waarde van het stroomschema kunnen verhogen. Het uitvoeren van geïnduceerd sputum is echter ook een uitdaging en detectie van cytokine-mRNA in de monsters (hoewel routinematig uitgevoerd in het laboratorium van de onderzoeker) is nog steeds geen routineprocedure.

Hypothesen De onderzoekers veronderstellen dat de bevindingen in het eerste jonge cohort vergelijkbaar of zelfs meer uitgesproken zullen zijn in het iets oudere cohort sporters. Dit betekent dat

1. ze veronderstellen dat de AQUA-vragenlijst ook atopie in deze leeftijdsgroep kan voorspellen
2. ze veronderstellen dat atopie een risicofactor zal zijn voor EIB in die leeftijdsgroep
3. zij beschouwen EVH-test (bij afwezigheid van astma) als de beste test om EIB te detecteren (in vergelijking met histamine-provocatietest) in die leeftijdsgroep
4. ze veronderstellen dat een positieve AQUA-score en/of een positieve score op vraag 1 en 3 van tabel 2 kan worden gebruikt om te screenen op EIB (zoals geschetst in figuur 2)
5. ze veronderstellen dat het toevoegen van sputumcytokine-mRNA-detectie de negatief voorspellende waarde van het screeningprotocol zou kunnen verhogen

Doel van het onderzoek Het doel van het onderzoek is dan ook om het bestaan ​​van EIB te bestuderen bij topsporters op de middelbare school en bij sporters die minstens 12 uur per week sporten in de leeftijd van 13-18 jaar (n=50). Meer specifiek willen de rechercheurs

1. om het aandeel van EIB-positieve proefpersonen (gedefinieerd als ≥10% daling in FEV1 ten minste 5' na EVH-provocatie) te vergelijken tussen die atleten en controles van dezelfde leeftijd (n=20).
2. om de antwoorden in de vragenlijsten te correleren met het bestaan ​​van de EIB in het cohort
3. om de PC20 (door histamine-provocatietest) te correleren met de % max. daling van de EVH-test in het cohort
4. om sputum-mRNA-niveaus te bestuderen in verband met de aanwezigheid van EIB in het cohort

Materiaal en methode

jonge sporters (zwemmers, binnen- en buitensporters) die minimaal 12 uur per week sporten en controles die minder dan 6 uur per week sporten, worden geworven. De onderzoekers werken daarvoor nauw samen met het Sport Medisch Adviescentrum (SMAC UZ Leuven) dat alle middelbare schooltopsporters van topsportschool Leuven screent, alsook met de medische coördinatoren van de Vlaamse Zwemfederatie, Basketbalfederatie en Voetbalfederatie. Controles zullen worden geworven onder kinderen en familieleden van het personeel.

Vragenlijsten (AQUA en tabel 2), huidpriktesten voor veel voorkomende omgevingsallergenen, veneuze punctie, sputuminductie, reversibiliteitstest na Salbutamol-inhalatie, FENO-meting, histamine-provocatietest, EVH-test en/of inspanningsveldtest zullen bij deze proefpersonen worden uitgevoerd.

Specifiek IgE voor allergenen wordt gemeten met CAPtest. Biomarkers zoals serum CC16 zullen worden gemeten met ELISA. Sputumdifferentiële celtelling zal worden gedaan door middel van cytospin- en cytokine-mRNA-detectie door middel van RT-PCR. Door Merocell verkregen biomarkers voor neusspoelvloeistof zullen worden bestudeerd door middel van ELISA. Alle testen samen zullen +/-1u30 in beslag nemen. Als trainers van een bepaalde discipline dit te druk vinden, kunnen we een of meer van de volgende zaken achterwege laten: sputuminductie, Merocell en/of huidpriktesten. In het laatste geval zal de allergiediagnose alleen gebaseerd zijn op CAPtest. Dit wordt vooraf met trainers en sportartsen besproken en eventueel handmatig toegevoegd aan de IC/instemmingsdocumenten.

Spirometrie, EVH-test en histamine-provocatietest worden routinematig uitgevoerd in het ziekenhuis.

Statistische analyse Er is geen berekening van de steekproefomvang gemaakt, aangezien alle Vlaamse topsporters van het secundair onderwijs binnen de genoemde sportdisciplines (de grootste takken in B) worden uitgenodigd. Uit eerder onderzoek bleek dat meer dan 95% van hen bereid is mee te doen. Op basis van de resultaten van het eerdere onderzoek in de jongere leeftijdsgroep in een nog kleinere steekproefomvang achten de onderzoekers de huidige steekproefomvang voldoende voor dit onderzoek.

1. Fisher exact-test (of Chi-kwadraat in het geval van de verschillende disciplines afzonderlijk) zal worden gebruikt om te onderzoeken of het aandeel atleten met een positieve EVH-test (op de genoemde grens) significant verschilt van het aandeel bij gezonde proefpersonen
2. Verschillen in absolute maximale daling van FEV1, serumbiomarkers, specifieke sputumcytokine-mRNA-niveaus en sputumceltellingen tussen atleten en controles na EVH-provocatie zullen worden bestudeerd door middel van een tweezijdige (waar van toepassing eenzijdige) niet-parametrische Mann-Whitney-U-test (of als de normaliteitstest is geslaagd, door de parametrische t-test). Verschillen tussen de sporttakken zullen worden bestudeerd door Kruskall-Wallis (of ANOVA als de normaliteitstest is geslaagd) met adequate posttests.
3. Gevoeligheid, specificiteit, PPV en NPV (evenals ROC-curven) om het nut van de AQUA-vragenlijst en/of de geciteerde 5 vragen en/of IL-1beta-lage sputum-mRNA-niveaus te bestuderen, om enerzijds atopie en positief te voorspellen EVH-test daarentegen wordt berekend.
4. De correlatie tussen PC20 en de maximale daling van het FEV1 zal worden bestudeerd door middel van een Spearman-correlatietest zonder of met eerdere gegevens (bijv. logboek) transformatie.

Statistische analyse wordt uitgevoerd door Prism Graph 7

Verwacht resultaat

De onderzoekers verwachten de bevindingen bij de jongere leeftijdsgroepen te kunnen herhalen. Bovendien verwachten ze de sensitiviteit van het screeningsprotocol en de negatief voorspellende waarde van de screeningstest te kunnen verhogen. Voor dat laatste doel kan sputum IL-1beta mRNA-meting van nut zijn.

Potentieel risico

Omdat slechts een beperkte groep van 13-18-jarige atleten (n=50) wordt bestudeerd, kan het zijn dat de studie onvoldoende power heeft om het doel te bereiken. Er is geen poweranalyse uitgevoerd, omdat het onderzoek beperkt is door het aantal elite middelbare scholieren in de 'topsportschool'.

Geschiktheid

FWO-TBM studie toegekend