Diagnos av EIB hos unga elitidrottare (13-18 år)

Den senaste tekniken Fysisk träning är, även om den är absolut fördelaktig för människors välbefinnande, en välkänd trigger för att framkalla bronkkonstriktion. Aretaeus av Kappadokien beskrev de första fallen av astma utlöst av träning, redan under det andra århundradet e.Kr. Träning kan framkalla bronkokonstriktion hos personer med redan existerande astma, men kan också inducera bronkokonstriktion hos i övrigt friska försökspersoner. Det senare fenomenet kallas ansträngningsinducerad bronkokonstriktion (EIB). EIB är frekvent i den allmänna befolkningen och kan påverka mellan 5 och 10 % av dem, även om befolkningsbaserade rapporter är få. EIB är mest utbredd hos individer som utför uthållighetssportgrenar, såsom långdistanslöpning, duathlon och triathlon, cykling och längdskidåkning. På grund av frekvent intensiv fysisk träning är dess förekomst högre hos elitidrottare jämfört med icke-elitidrottare. Dess förekomst bland elitidrottare inom dessa uthållighetsidrottsgrenar uppskattas vara upp till 13 %. Andelen i vattenlevande uthållighetsidrotter var förvånansvärt ännu högre och nådde 20 % i de olympiska spelen 2008. Förutom intensiv fysisk träning är miljöfaktorer som exponering för klor eller kall luft därför också kopplade till EIB:s utseende.

Mekanismen för ansträngningsinducerad bronkokonstriktion är inte helt klar: luftvägskylning till följd av konditionering av inandad luft och återuppvärmning av luftvägarna efter träning har föreslagits som "termisk" mekanism. Luftvägsuttorkning till följd av ökad ventilation, vilket resulterar i "förstärkt osmolaritet" hos luftvägsbeklädnadsvätskan, verkar dock vara en viktig orsak. Denna ökade osmolaritet tros utlösa frisättningen av mediatorer, såsom histamin, cysteinylleukotriener och prostaglandiner, från luftvägsinflammatoriska celler, vilket leder till sammandragning av glatta muskler i luftvägarna och ödem i luftvägarna. Sist men inte minst, nya bevis, inklusive data från utredarens laboratorium, pekar på "epitelskada" på grund av den höga ventilationshastigheten, med efterföljande frisättning av epitelcellsmediatorer, som underliggande mekanism. Denna skada, som kan vara mer uttalad om ytterligare triggers finns, kan leda till okontrollerad luftvägsinflammation, kan förvärra processen och öka ansträngningsinducerad bronkokonstriktion, vilket potentiellt kan leda till ihållande astma. Det föreslås att luftvägsinflammation skiljer sig mellan försökspersoner/idrottare med redan existerande astma (i vilka luftvägs-eosinofiler och Th2-inflammation finns) och de med EIB som utvecklats under sin karriär (hos neutrofiler och Th17-inflammation finns). Om symtom utvecklas under karriären kan ett orsakssamband mellan den intensiva träningen och EIB lätt misstänkas. För att fastställa det exakta ögonblicket för EIB:s utveckling under deras karriär, behövs longitudinella studier, som börjar innan EIB är närvarande. Faktum är att de flesta ungdomars elitidrottare börjar sina intensiva träningsprotokoll långt innan de börjar prestera på högsta internationella nivå.

Om det är svårt att diagnostisera EIB hos vuxna elitidrottare, är dess diagnos hos elitidrottare på gymnasiet en fruktansvärd utmaning. I själva verket har olika diagnostiska test föreslagits av Internationella olympiska kommittén-medicinska kommissionen (IOC-MC) för att identifiera EIB hos vuxna elitidrottare. Om klassisk astmadiagnos (t.ex. genom att utföra reversibilitetstest efter Salbutamol®-inhalation) utesluts efter symtom, bör luftvägsöverkänslighet dokumenteras med användning av bronkoprovokationstest. Dessa tester inkluderar direkta utmaningar (t.ex. med inhalerad metakolin), som verkar på luftvägarnas glatta muskulatur för att orsaka bronkokonstriktion, och indirekta utmaningar, såsom Eucapnic Voluntary Hyperpnea (EVH) som särskilt rekommenderas för idrottare, hyperosmolära tester med saltlösning eller mannitol, och laboratorie- eller fältövningsprov. Idrottare kan dock ha ett positivt svar (med en minskning av Forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) över det angivna gränsvärdet) på endast en av dessa typer av tester. Därför kan mer än en typ av test behövas, och helst bör testet utföras under en period av intensiv träning.

Utredarna anpassade nyligen EVH-testet, diagnostiskt test av guldstandard som rekommenderas av IOC-MC för att diagnostisera EIB hos elitidrottare för dess användning hos tonåringar. Istället för den maximala frivilliga ventilationen (MVV) på 85 % under 6 minuter, vanligtvis efterfrågad hos vuxna försökspersoner (vilket är 30XFEV1, men skulle innebära en orealistisk prestation på 100 % av MVV hos ungdomar), ett respiratoriskt mål på 70 % som motsvarar 21 x FEV1 hos unga idrottare är genomförbart för majoriteten av idrottare (se tabell 1). Därför syftar testet till ett ventilationsmål på 70 % under 6 minuter. Dessutom, för att utesluta utmattning som en orsak till artificiellt FEV1-fall, beräknades också förändringen i Tiffeneau-index (TI=FEV1/FVC). Endast om TI vid tidpunkten för maximalt fall minus TI vid baslinjen var under noll, tros fallet i FEV1 återspegla verklig luftvägsobstruktion.

Med de små anpassningarna kan testet utföras på nästan alla gymnasieelitidrottare i åldern 12-14 år. Överraskande nog hade 23 % procent av basketspelarna (3/13), 21 % av fotbollsspelarna (4/19) och upp till 54 % av simmare (6/11) i åldern 12-14 år ett positivt EVH-test vid inskrivningen till ett elitidrottsprogram jämfört med 13 % av kontrollpersonerna. Under den longitudinella observationen (registrerad på clinicaltrials.gov (NCT02432183) opublicerade resultat), två av fyra fotbollsspelare med ett positivt EVH-test, avslutade sitt gymnasieelitprogram tidigt. Även om idrottstekniska skäl också kan vara den begränsande faktorn för att fortsätta programmet, kan deras EIB också förklara försämrad prestation som kan uppstå om förebyggande åtgärder inte vidtas. Det är dock ännu inte klart vilken medicinsk behandling som helst bör användas hos dessa elitidrottare. Ändå finns det flera behandlingsmöjligheter som åtminstone skulle kunna göra det möjligt för dem att utföra sina idrotter under optimala förhållanden.

Att utföra EVH-tester som ett screeningtest årligen i alla gymnasieidrottare är arbetsomfattande och till höga kostnader. Utredarna studerade därför om frågeformulär kan hjälpa till att indikera unga (12-14 år) idrottare i riskzonen att få ett positivt EVH-test. De kunde testa det validerade AQUA (Allergy Questionnaire for Athletes) Questionnaire för vuxna och ungdomar, i en ung elitidrottsgrupp. Genom att utföra hudpricktester på de försökspersonerna för att söka efter allergi, om AQUA-poängen var ≥ 5, förutspådde testet atopi med en specificitet på 78 % och en sensitivitet på 62,5 %

% av MVV Vuxna Ungdomar (12-14 år) 100% 35 × FEV1 30 × FEV1 85% 30 × FEV1 70% 21 × FEV1 60% 21 × FEV1

Tabell 1 Jämförelse av maximal ventilationskapacitet mellan vuxna och ungdomar

Utredarna fann att atopiska individer i kohorten hade ökad risk att testa positivt för EIB (Fisher exakt test p=0,04). Men på grund av det höga antalet försökspersoner med ett positivt EIB-test men negativt AQUA-frågeformulär, kan AQUA-frågeformuläret i sig inte användas för att förutsäga EIB (p=0,4). Men en av fem frågor lades till av vår grupp till detta frågeformulär ("Lider du av väsande andning under träning?") i sig förutspådde EIB med 93 % specificitet och 24 % sensitivitet. Lägger till en andra fråga till detta ("Har en läkare någonsin diagnostiserat dig med ett allergiskt tillstånd?") ökade specificiteten för att förutsäga ett positivt EIB-test till 99 % men sänkte känsligheten till endast 15 % (manuskript under förberedelse).

Fråga 1 Lider du av väsande andning under träning? Fråga 2 Upplever du andnöd under träning? Fråga 3 Har en läkare någonsin diagnostiserat dig med ett allergiskt tillstånd? Fråga 4 Lider du ofta av övre luftvägsinfektioner eller feber? Fråga 5 Är någon i din familj allergisk?

Tabell 2. Frågor som lagts till i AQUA-frågeformuläret i screeningprotokoll för elitidrottare i gymnasieskolan i 12-14-årsåldern

Dessa fynd låg till grund för den nuvarande idén om hur man screenar för EIB hos unga elitidrottare A/ Om den unga idrottaren svarar positivt på fråga 1, "Lider du av väsande andning under träning?", A.1 astma måste uteslutas (genom Salbutamol reversibilitetstest) A.2 EIB kan sökas med EVH-test. B/ Om barnet har ett positivt AQUA-poäng (>5), B.1. atopi kan finnas och kan sökas efter med CAPtest och/eller SPT. B.1.a Om atopitesterna är positiva kan EIB testas med EVH-test. B.1.b Om atopi-testerna är negativa, kan en väntan-strategi väljas

Dessa frågeformulär kan lätt upprepas årligen

Men även om detta skulle vara en stor fördel i screeningprocessen för unga idrottare, bör denna pilotstudie åtminstone upprepas i en äldre åldersgrupp av idrottare (13-18 år). Dessutom kvarstår fortfarande frågan om vi behöver utföra olika tester för att diagnostisera EIB och om en hierarkisk struktur i dessa tester kan väljas. Faktum är att i daglig rutin är EVH-test vid UZ Leuven begränsad för de försökspersoner där histaminprovokationstestet är negativt men EIB är starkt misstänkt, baserat på klinisk historia. Det är inte känt om alla försökspersoner med positivt histaminprovokationstest också har positiv EIB.

Slutligen hade sputum IL-1beta-lågt försökspersoner, i frånvaro av atopi, en mycket låg chans att ha positiv EVH-testning (Fisher exakt test p=0,0088; jämfört med 0,04 för enbart atopi, se högre). Att lägga till sputumcytokin IL-1beta mRNA-detektion till screeningprotokollet kan därför öka det negativa prediktiva värdet av flödesschemat. Men att utföra inducerat sputum är också utmanande och cytokin-mRNA-detektion i proverna (även om det rutinmässigt utförs i utredarens laboratorium) är fortfarande ingen rutinprocedur.

Hypoteser Utredarna antar att fynden i den första unga kohorten kommer att vara liknande eller ännu mer uttalade i den lite äldre kohorten av idrottare. Detta innebär att

1. de antar att AQUA frågeformulär också kan förutsäga atopi i denna åldersgrupp
2. de antar att atopi kommer att vara en riskfaktor för EIB i den åldersgruppen
3. de anser att EVH-test (i frånvaro av astma) är det bästa testet för att upptäcka EIB (i jämförelse med histaminprovokationstest) i den åldersgruppen
4. de antar att ett positivt AQUA-poäng och/eller ett positivt poäng på fråga 1 och 3 i tabell 2 kan användas för att screena för EIB (som beskrivs i figur 2)
5. de antar att tillsats av sputumcytokin-mRNA-detektion kan öka det negativa prediktiva värdet av screeningprotokollet

Syftet med studien Därför är syftet med studien att studera förekomsten av EIB hos elitidrottare på gymnasiet samt idrottare som utför minst 12 timmars idrott i veckan i åldern 13-18 år (n=50). Mer specifikt vill utredarna

1. att jämföra andelen EIB-positiva försökspersoner (definierad som ≥10 % fall i FEV1 minst 5' efter EVH-provokation) mellan dessa idrottare och åldersmatchade kontroller (n=20).
2. att korrelera svaren i frågeformulären med förekomsten av EIB i kohorten
3. att korrelera PC20 (genom histaminprovokationstest) med % max fall i EVH-test i kohorten
4. att studera sputum-mRNA-nivåer i samband med närvaron av EIB i kohorten

Material och metod

unga idrottare (simmare, inomhus- och utomhusidrottare) som utför minst 12 timmars idrott i veckan och kontroller som utför mindre än 6 timmars idrott i veckan kommer att rekryteras. För det syftet har utredarna ett nära samarbete med Sport Medical Advice Center (SMAC UZ Leuven) som screenar alla elitidrottare på gymnasiet från "topsportschool" Leuven, såväl som med de medicinska samordnarna för det flamländska simförbundet, basketförbundet och Fotbollsförbundet. Kontroller kommer att rekryteras bland barn och anhöriga från personal.

Frågeformulär (AQUA och tabell 2), hudpricktest för vanliga miljöallergener, venpunktion, sputuminduktion, reversibilitetstest efter Salbutamol-inhalation, FENO-mätning, histaminprovokationstest, EVH-test och/eller träningsfälttest kommer att utföras i dessa ämnen.

Specifik IgE för allergener kommer att mätas med CAPtest. Biomarkörer som serum CC16 kommer att mätas med ELISA. Sputum differentiell cellräkning kommer att göras genom cytospin och cytokin-mRNA-detektion med RT-PCR. Merocell erhållna biomarkörer för nässköljvätska kommer att studeras med ELISA. Alla test tillsammans kommer att ta +/-1.30h. Om tränare från en specifik disciplin anser att detta är för upptaget, kan vi utelämna ett eller flera av följande: sputuminduktion, Merocell och/eller hudstickstest. I det senare fallet kommer allergidiagnostik endast att baseras på CAPtest. Detta kommer att diskuteras i förväg med tränare och idrottsläkare och manuellt läggas till i IC/samtyckesdokumenten, om så är fallet.

Spirometri, EVH-test och histaminprovokationstest utförs rutinmässigt på sjukhuset.

Statistisk analys Beräkning av provstorlek har inte gjorts, eftersom alla flamländska elitidrottare inom de citerade idrottsgrenarna (som är de största grenarna i B) kommer att bjudas in. Tidigare studier visade att mer än 95 % av dem är villiga att delta. Baserat på resultaten från den tidigare studien i den yngre åldersgruppen i en ännu mindre urvalsstorlek anser forskarna att den nuvarande urvalsstorleken är tillräcklig för denna studie.

1. Fisher Exakt test (eller Chi-square för de olika disciplinerna separat) kommer att användas för att studera om andelen idrottare med positivt EVH-test (vid den citerade cut-off) skiljer sig signifikant från andelen hos friska försökspersoner
2. Skillnader i absolut maximalt fall i FEV1, serumbiomarkörer, specifika sputumcytokin-mRNA-nivåer och sputumcellulära räkningar mellan idrottare och kontroller efter EVH-provokation kommer att studeras med tvåsvansad (ensidig där så är lämpligt) icke-parametriskt Mann-Whitney-U-test (eller om normalitetstestet är godkänt, genom parametriskt t-test). Skillnader mellan idrottsgrenarna kommer att studeras av Kruskall-Wallis (eller ANOVA om normalitetstestet är godkänt) med adekvata eftertest.
3. Sensitivitet, specificitet, PPV och NPV (liksom ROC-kurvor) för att studera användbarheten av AQUA-frågeformuläret och/eller de citerade 5 frågorna och/eller IL-1beta-låga sputum-mRNA-nivåer, för att förutsäga atopi å ena sidan och positiva EVH test å andra sidan kommer att beräknas.
4. Korrelation mellan PC20 och maxfall i FEV kommer att studeras med Spearman korrelationstest utan eller med tidigare data (t.ex. log) transformation.

Statistisk analys kommer att utföras av Prism Graph 7

Förväntat resultat

Utredarna förväntar sig att kunna upprepa de fynd som observerats i de yngre åldersgrupperna. Dessutom förväntar de sig att kunna öka känsligheten hos screeningprotokollet och öka det negativa prediktiva värdet av screeningtestet. För det senare målet kan mätning av sputum IL-1beta mRNA vara till hjälp.

Potentiell risk

Eftersom endast en begränsad grupp av 13-18 år gamla idrottare (n=50) studeras, kan studien sakna kraft för att nå målet. Maktanalys har inte gjorts, eftersom studien är begränsad av antalet elitgymnasier i 'toppsportskolan'.

Genomförbarhet

FWO-TBM studie beviljad