Diagnostic de l'EIB chez les jeunes athlètes d'élite (13-18 ans)

État de l'art L'exercice physique, bien qu'absolument bénéfique pour le bien-être humain, est un déclencheur bien connu pour induire la bronchoconstriction. Aretaeus de Cappadoce a décrit les premiers cas d'asthme déclenchés par l'exercice, déjà au IIe siècle de notre ère. L'exercice peut provoquer une bronchoconstriction chez des sujets souffrant d'asthme préexistant, mais peut également induire une bronchoconstriction chez des sujets par ailleurs en bonne santé. Ce dernier phénomène est appelé bronchoconstriction induite par l'exercice (EIB). La BEI est fréquente dans la population générale et pourrait affecter entre 5 et 10 % d'entre eux, bien que les rapports basés sur la population soient rares. L'EIB est plus répandue chez les personnes pratiquant des disciplines sportives d'endurance, telles que la course longue distance, le duathlon et le triathlon, le cyclisme et le ski de fond. En raison d'un entraînement physique intense et fréquent, son incidence est plus élevée chez les athlètes d'élite que chez les athlètes non élites. Sa prévalence chez les athlètes d'élite dans ces disciplines sportives d'endurance est estimée à 13 %. Le pourcentage dans les sports aquatiques d'endurance était étonnamment encore plus élevé et a atteint 20 % aux Jeux olympiques de 2008. Outre un entraînement physique intense, des facteurs environnementaux tels que l'exposition au chlore ou à l'air froid sont donc également liés à l'apparition d'EIB.

Le mécanisme de la bronchoconstriction induite par l'exercice n'est pas entièrement clair : le refroidissement des voies respiratoires résultant du conditionnement de l'air inspiré et le réchauffement des voies respiratoires après l'exercice ont été proposés comme mécanisme "thermique". Cependant, la déshydratation des voies respiratoires résultant d'une ventilation accrue, entraînant une "osmolarité augmentée" du liquide qui tapisse les voies respiratoires, semble être une cause majeure. On pense que cette osmolarité accrue déclenche la libération de médiateurs, tels que l'histamine, les leucotriènes cystéiniques et les prostaglandines, à partir des cellules inflammatoires des voies respiratoires, ce qui entraîne une contraction des muscles lisses des voies respiratoires et un œdème des voies respiratoires. Enfin et surtout, des preuves récentes, y compris des données du laboratoire de l'investigateur, indiquent des "dommages épithéliaux" dus au taux de ventilation élevé, avec la libération ultérieure de médiateurs cellulaires épithéliaux, comme mécanisme sous-jacent. Ces dommages, qui peuvent être plus prononcés si des déclencheurs supplémentaires sont présents, peuvent entraîner une inflammation incontrôlée des voies respiratoires, exacerber le processus et augmenter la bronchoconstriction induite par l'exercice, pouvant conduire à un asthme persistant. Il est suggéré que l'inflammation des voies respiratoires diffère entre les sujets / athlètes souffrant d'asthme préexistant (chez qui des éosinophiles des voies respiratoires et une inflammation Th2 sont présents) et ceux avec une EIB qui s'est développée au cours de leur carrière (chez qui des neutrophiles et une inflammation Th17 sont présents). Si des symptômes se développent au cours de leur carrière, une relation causale entre l'exercice intense et l'EIB peut facilement être suspectée. Afin de déterminer le moment exact du développement de la BEI au cours de leur carrière, des études longitudinales, commençant avant la présence de la BEI, sont nécessaires. En effet, la plupart des athlètes d'élite adolescents commencent leurs protocoles d'entraînement intenses bien avant de commencer à performer au plus haut niveau international.

Si le diagnostic de l'EIB chez les athlètes d'élite adultes est difficile, son diagnostic chez les athlètes d'élite du secondaire est un terrible défi. En effet, différents tests de diagnostic ont été proposés par la Commission médicale du Comité international olympique (CIO-CM) pour identifier l'EIB chez les athlètes d'élite adultes. Si, en cas de symptômes, le diagnostic classique d'asthme (par exemple en effectuant un test de réversibilité après l'inhalation de Salbutamol®) est exclu, l'hyperréactivité des voies respiratoires doit être documentée à l'aide d'un test de bronchoprovocation. Ces tests comprennent des provocations directes (par exemple, avec de la méthacholine inhalée), qui agissent sur les muscles lisses des voies respiratoires pour provoquer une bronchoconstriction, et des provocations indirectes, telles que l'hyperpnée volontaire eucapnique (EVH) particulièrement recommandée pour les sportifs, des tests hyperosmolaires avec une solution saline ou du mannitol, et des tests de laboratoire ou tests d'exercice sur le terrain. Cependant, les athlètes peuvent avoir une réponse positive (avec une chute du volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) au-dessus du seuil cité) à un seul de ces types de tests. Par conséquent, plus d'un type de test peut être nécessaire et, idéalement, le test doit être effectué pendant une période d'entraînement intense.

Les enquêteurs ont récemment adapté le test EVH, test de diagnostic de référence recommandé par le CIO-MC pour diagnostiquer l'EIB chez les athlètes d'élite pour son utilisation chez les adolescents. Au lieu de la ventilation maximale volontaire (MVV) de 85 % pendant 6 minutes, habituellement demandée chez les sujets adultes (qui est de 30XFEV1, mais signifierait une performance irréaliste de 100 % de MVV chez les adolescents), un objectif ventilatoire de 70 % qui correspond à 21 x VEMS chez les jeunes athlètes est réalisable pour la majorité des athlètes (voir tableau 1). Le test vise donc un objectif de ventilation de 70 % pendant 6 minutes. De plus, pour exclure l'épuisement comme cause de chute artificielle du VEMS, la variation de l'indice de Tiffeneau (TI=FEV1/FVC) a également été calculée. Ce n'est que si l'IT au moment de la chute maximale moins l'IT au départ était inférieur à zéro que l'on pense que la chute du VEMS reflète une véritable obstruction des voies respiratoires.

Avec ces petites adaptations, le test peut être effectué chez presque tous les athlètes d'élite du secondaire âgés de 12 à 14 ans. Étonnamment, 23 % des joueurs de basket-ball (3/13), 21 % des joueurs de football (4/19) et jusqu'à 54 % des nageurs (6/11) âgés de 12 à 14 ans avaient un test EVH positif à l'inscription pour un programme de sport d'élite contre 13 % des sujets témoins. Au cours de l'observation longitudinale (enregistrée sur clinicaltrials.gov (NCT02432183) résultats non publiés), deux joueurs de football sur quatre avec un test EVH positif, ont mis fin prématurément à leur programme d'élite au lycée. Bien que les raisons techniques sportives puissent également être le facteur limitant pour poursuivre le programme, leur EIB peut également expliquer une performance altérée qui peut s'ensuivre si des mesures préventives ne sont pas prises. Il n'est cependant pas encore clair quel traitement médical devrait idéalement être utilisé chez ces athlètes d'élite. Néanmoins, plusieurs possibilités de traitement existent, qui pourraient au moins leur permettre de pratiquer leur sport dans des conditions optimales.

Effectuer des tests EVH comme test de dépistage annuel chez tous les athlètes du secondaire demande beaucoup de travail et coûte cher. Les enquêteurs ont donc étudié si les questionnaires pouvaient aider à indiquer les jeunes athlètes (12-14 ans) à risque d'avoir un test EVH positif. Ils ont pu tester le questionnaire validé AQUA (Allergy Questionnaire for Athletes) pour adultes et adolescents, dans une cohorte de jeunes athlètes d'élite. En réalisant des prick tests cutanés chez ces sujets pour rechercher une allergie, si le score AQUA était ≥ 5, le test prédisait l'atopie avec une spécificité de 78% et une sensibilité de 62,5%

% de MVV Adultes Adolescents (12-14 ans) 100 % 35 × FEV1 30 × FEV1 85 % 30 × FEV1 70 % 21 × FEV1 60 % 21 × FEV1

Tableau 1 Comparaison de la capacité ventilatoire maximale entre adultes et adolescents

Les enquêteurs ont découvert que les individus atopiques de la cohorte avaient un risque accru d'être testés positifs pour l'EIB (test exact de Fisher p = 0,04). Cependant, en raison du nombre élevé de sujets avec un test EIB positif mais un questionnaire AQUA négatif, le questionnaire AQUA seul ne peut pas être utilisé pour prédire l'EIB (p = 0,4). Cependant, une question sur cinq ajoutée par notre groupe à ce questionnaire ("Souffrez-vous d'une respiration sifflante pendant l'exercice ?") prédit à lui seul l'EIB avec une spécificité de 93 % et une sensibilité de 24 %. Ajout d'une deuxième question à celle-ci ("Un médecin vous a-t-il déjà diagnostiqué une allergie ?") augmenté la spécificité pour prédire un test EIB positif à 99% mais abaissé la sensibilité à 15% seulement (manuscrit en préparation).

Question 1 Souffrez-vous de respiration sifflante pendant l'effort ? Question 2 Ressentez-vous un essoufflement pendant l'exercice ? Question 3 Un médecin vous a-t-il déjà diagnostiqué une allergie ? Question 4 Souffrez-vous fréquemment d'infections des voies respiratoires supérieures ou de fièvre ? Question 5 Quelqu'un dans votre famille est-il allergique ?

Tableau 2. Questions ajoutées au questionnaire AQUA dans le protocole de dépistage des athlètes d'élite du secondaire de 12 à 14 ans

Ces résultats ont formé la base de l'idée actuelle sur la façon de dépister l'EIB chez les jeunes athlètes d'élite A/ Si le jeune athlète répond positivement à la question 1, "Souffrez-vous d'une respiration sifflante pendant l'exercice ?", A.1 l'asthme doit être exclu (par le test de réversibilité au salbutamol) A.2 L'EIB peut être recherché par le test EVH. B/ Si l'enfant a un score AQUA positif (>5), B.1. une atopie peut être présente et peut être recherchée par CAPtest et/ou SPT. B.1.a Si les tests d'atopie sont positifs, l'EIB peut être testée par le test EVH. B.1.b Si les tests d'atopie sont négatifs, une stratégie d'attente sous surveillance peut être choisie

Ces questionnaires peuvent facilement être répétés chaque année

Cependant, bien que ce serait un grand avantage dans le processus de dépistage des jeunes athlètes, cette étude pilote devrait au moins être répétée dans un groupe d'athlètes plus âgés (13-18 ans). De plus, la question demeure de savoir si nous devons effectuer différents tests pour diagnostiquer l'EIB et si une structure hiérarchique dans ces tests peut être choisie. En effet, dans la routine quotidienne, le test EVH à l'UZ Leuven est limité aux sujets chez lesquels le test de provocation à l'histamine est négatif mais l'EIB est fortement suspectée, sur la base des antécédents cliniques. On ne sait pas si tous les sujets avec un test de provocation à l'histamine positif ont également un EIB positif.

Enfin, les sujets à faible taux d'IL-1beta dans les expectorations, en l'absence d'atopie, avaient une très faible chance d'avoir un test EVH positif (test exact de Fisher p = 0,0088 ; contre 0,04 pour l'atopie seule, voir plus haut). L'ajout de la détection de l'ARNm de la cytokine IL-1beta dans les expectorations au protocole de dépistage pourrait donc augmenter la valeur prédictive négative de l'organigramme. Cependant, la réalisation d'expectorations induites est également difficile et la détection d'ARNm de cytokines dans les échantillons (bien qu'elle soit effectuée de manière routinière dans le laboratoire de l'investigateur) n'est toujours pas une procédure de routine.

Hypothèses Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les résultats dans la première cohorte de jeunes seront similaires ou même plus prononcés dans la cohorte légèrement plus âgée d'athlètes. Cela signifie que

1. ils émettent l'hypothèse que le questionnaire AQUA peut également prédire l'atopie dans ce groupe d'âge
2. ils émettent l'hypothèse que l'atopie sera un facteur de risque pour l'EIB dans ce groupe d'âge
3. ils considèrent que le test EVH (en l'absence d'asthme) est le meilleur test pour détecter l'EIB (par rapport au test de provocation à l'histamine) dans ce groupe d'âge
4. ils émettent l'hypothèse qu'un score AQUA positif et/ou un score positif aux questions 1 et 3 du tableau 2 peuvent être utilisés pour dépister l'EIB (comme indiqué dans la figure 2)
5. ils émettent l'hypothèse que l'ajout de la détection de l'ARNm des cytokines dans les expectorations pourrait augmenter la valeur prédictive négative du protocole de dépistage

Objectif de l'étude L'objectif de l'étude est donc d'étudier l'existence de l'EIB chez les sportifs de haut niveau du secondaire ainsi que chez les sportifs pratiquant au moins 12 heures de sport par semaine âgés de 13 à 18 ans (n=50). Plus précisément, les enquêteurs veulent

1. pour comparer la proportion de sujets positifs à l'EIB (définis comme une chute ≥ 10 % du VEMS au moins 5 minutes après la provocation de l'EVH) entre ces athlètes et les témoins appariés selon l'âge (n = 20).
2. de corréler les réponses aux questionnaires avec l'existence d'EIB dans la cohorte
3. de corréler le PC20 (par test de provocation à l'histamine) avec le % max de chute du test EVH dans la cohorte
4. étudier les niveaux d'ARNm des expectorations en corrélation avec la présence d'EIB dans la cohorte

Matériel et méthode

de jeunes athlètes (nageurs, sportifs en salle et en plein air) pratiquant au moins 12 heures de sport par semaine et des témoins pratiquant moins de 6 heures de sport par semaine seront recrutés. Dans ce but, les enquêteurs ont une étroite collaboration avec le Centre de conseil médical du sport (SMAC UZ Leuven) qui contrôle tous les athlètes d'élite du lycée de la "topsportschool" Louvain, ainsi qu'avec les coordinateurs médicaux de la Fédération flamande de natation, de la fédération de basket-ball et Fédération de football. Les témoins seront recrutés parmi les enfants et les proches du personnel.

Des questionnaires (AQUA et tableau 2), des tests cutanés pour les allergènes environnementaux courants, la ponction veineuse, l'induction d'expectoration, le test de réversibilité après inhalation de Salbutamol, la mesure du FENO, le test de provocation à l'histamine, le test EVH et/ou le test de terrain d'effort seront effectués chez ces sujets.

Les IgE spécifiques aux allergènes seront mesurées par CAPtest. Des biomarqueurs tels que le CC16 sérique seront mesurés par ELISA. La numération cellulaire différentielle des expectorations sera effectuée par détection de l'ARNm des cytospins et des cytokines par RT-PCR. Les biomarqueurs obtenus par Merocell dans le liquide de lavage nasal seront étudiés par ELISA. Tous les tests ensemble prendront +/- 1h30. Si les formateurs d'une discipline spécifique considèrent que cela est trop chargé, nous pouvons omettre un ou plusieurs des éléments suivants : l'induction de l'expectoration, le Merocell et/ou les tests cutanés. Dans ce dernier cas, le diagnostic d'allergie sera basé uniquement sur le CAPtest. Cela sera discuté à l'avance avec les entraîneurs et les médecins du sport et ajouté manuellement aux documents IC/assentiment, si tel est le cas.

La spirométrie, le test EVH et le test de provocation à l'histamine sont régulièrement effectués à l'hôpital.

Analyse statistique Le calcul de la taille de l'échantillon n'a pas été effectué, car tous les athlètes d'élite flamands des lycées des disciplines sportives citées (qui sont les plus grandes branches de B) seront invités. Des études antérieures ont révélé que plus de 95% d'entre eux sont prêts à participer. Sur la base des résultats de l'étude précédente dans le groupe d'âge plus jeune dans un échantillon encore plus petit, les enquêteurs considèrent que la taille de l'échantillon actuel est suffisante pour cette étude.

1. Le test exact de Fisher (ou Chi-carré dans le cas des différentes disciplines séparément) sera utilisé pour étudier si la proportion d'athlètes avec un test EVH positif (au seuil cité) est significativement différente de sa proportion chez les sujets sains
2. Les différences de chute maximale absolue du VEMS, des biomarqueurs sériques, des niveaux spécifiques d'ARNm de cytokines dans les expectorations et du nombre de cellules dans les expectorations entre les athlètes et les témoins après la provocation de l'EVH seront étudiées par un test de Mann-Whitney-U bilatéral (unilatéral le cas échéant) non paramétrique (ou si le test de normalité est réussi, par test t paramétrique). Les différences entre les branches sportives seront étudiées par Kruskall-Wallis (ou ANOVA si le test de normalité est réussi) avec des post-tests adéquats.
3. Sensibilité, spécificité, VPP et VPN (ainsi que les courbes ROC) pour étudier l'utilité du questionnaire AQUA et/ou des 5 questions citées et/ou des niveaux d'ARNm d'expectoration IL-1beta-bas, pour prédire l'atopie d'une part et les résultats positifs Le test EVH, quant à lui, sera calculé.
4. La corrélation entre PC20 et la chute maximale du VEMS sera étudiée par le test de corrélation de Spearman sans ou avec des données préalables (par ex. log) transformation.

L'analyse statistique sera effectuée par Prism Graph 7

Résultat attendu

Les enquêteurs s'attendent à pouvoir répéter les résultats observés dans les groupes d'âge plus jeunes. De plus, ils s'attendent à pouvoir augmenter la sensibilité du protocole de dépistage et augmenter la valeur prédictive négative du test de dépistage. Pour ce dernier objectif, la mesure de l'ARNm de l'IL-1beta dans les expectorations pourrait être utile.

Risque potentiel

Étant donné que seul un groupe limité d'athlètes âgés de 13 à 18 ans (n ​​= 50) est étudié, l'étude pourrait manquer de puissance pour atteindre l'objectif. L'analyse de puissance n'a pas été effectuée, car l'étude est limitée par le nombre d'étudiants d'élite du secondaire dans la «topsportschool».

Faisabilité

Étude FWO-TBM accordée