Diagnoza EIB u młodych elitarnych sportowców (13-18 lat)

Stan techniki Ćwiczenia fizyczne, choć absolutnie korzystne dla dobrego samopoczucia człowieka, są dobrze znanym czynnikiem wyzwalającym skurcz oskrzeli. Aretajos z Kapadocji opisał pierwsze przypadki astmy wywołanej wysiłkiem fizycznym już w II wieku naszej ery. Ćwiczenia fizyczne mogą wywoływać skurcz oskrzeli u osób z istniejącą wcześniej astmą, ale mogą również wywoływać skurcz oskrzeli u zdrowych osób. To ostatnie zjawisko nazywane jest skurczem oskrzeli wywołanym wysiłkiem fizycznym (EIB). EIB często występuje w populacji ogólnej i może dotyczyć od 5 do 10% z nich, chociaż raportów dotyczących populacji jest niewiele. EIB występuje najczęściej u osób uprawiających sporty wytrzymałościowe, takie jak biegi długodystansowe, duathlon i triathlon, kolarstwo i narciarstwo biegowe. Ze względu na częsty intensywny trening fizyczny, częstość jej występowania jest wyższa u sportowców elitarnych w porównaniu z zawodnikami nieelitarnymi. Jego rozpowszechnienie wśród elitarnych sportowców w ramach tych dyscyplin wytrzymałościowych szacuje się na 13%. Odsetek sportów wytrzymałościowych w wodzie był zaskakująco jeszcze wyższy i sięgał 20% podczas igrzysk olimpijskich w 2008 roku. Poza intensywnym treningiem fizycznym, z pojawieniem się EIB związane są również czynniki środowiskowe, takie jak narażenie na chlor lub zimne powietrze.

Mechanizm skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem fizycznym nie jest do końca jasny: ochłodzenie dróg oddechowych wynikające z kondycjonowania wdychanego powietrza i ponowne ogrzanie dróg oddechowych po wysiłku zostało zaproponowane jako mechanizm „termiczny”. Jednak odwodnienie dróg oddechowych w wyniku zwiększonej wentylacji, skutkujące „zwiększoną osmolarnością” płynu wyściełającego drogi oddechowe, wydaje się być główną przyczyną. Uważa się, że ta zwiększona osmolarność wyzwala uwalnianie mediatorów, takich jak histamina, leukotrieny cysteinylowe i prostaglandyny, z komórek zapalnych dróg oddechowych, co prowadzi do skurczu mięśni gładkich dróg oddechowych i obrzęku dróg oddechowych. Wreszcie, ostatnie dowody, w tym dane z laboratorium badacza, wskazują na „uszkodzenie nabłonka” spowodowane wysoką szybkością wentylacji, z późniejszym uwolnieniem mediatorów komórek nabłonkowych, jako mechanizm leżący u podstaw. To uszkodzenie, które może być bardziej widoczne, jeśli obecne są dodatkowe wyzwalacze, może prowadzić do niekontrolowanego zapalenia dróg oddechowych, może zaostrzyć ten proces i zwiększyć skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym, potencjalnie prowadząc do uporczywej astmy. Sugeruje się, że zapalenie dróg oddechowych różni się u osób/sportowców z istniejącą wcześniej astmą (u których obecne są eozynofile w drogach oddechowych i zapalenie Th2) oraz u osób z EIB, które rozwinęło się podczas ich kariery (u których obecne są neutrofile i zapalenie Th17). Jeśli objawy rozwiną się podczas ich kariery, łatwo można podejrzewać związek przyczynowy między intensywnymi ćwiczeniami a EIB. Aby określić dokładny moment rozwoju EBI w trakcie ich kariery, potrzebne są badania podłużne, rozpoczynające się jeszcze przed pojawieniem się EBI. Rzeczywiście, większość nastoletnich elitarnych sportowców rozpoczyna intensywne protokoły treningowe na długo przed rozpoczęciem występów na najwyższym międzynarodowym poziomie.

O ile zdiagnozowanie EIB u dorosłych elitarnych sportowców jest trudne, o tyle jego rozpoznanie u elitarnych sportowców ze szkół średnich jest strasznym wyzwaniem. Rzeczywiście, Międzynarodowy Komitet Olimpijski-Komisja Medyczna (MKOl-MC) zasugerował różne testy diagnostyczne w celu identyfikacji EIB u dorosłych elitarnych sportowców. W przypadku wykluczenia klasycznego rozpoznania astmy (np. poprzez wykonanie testu odwracalności po inhalacji Salbutamolu®), należy udokumentować nadreaktywność oskrzeli za pomocą próby oskrzelowo-prowokacyjnej. Testy te obejmują prowokacje bezpośrednie (np. z wziewną metacholiną), które działają na mięśnie gładkie dróg oddechowych powodując skurcz oskrzeli, oraz prowokacje pośrednie, takie jak Eucapnic Voluntary Hyperpnea (EVH) szczególnie zalecany dla sportowców, testy hiperosmolarne z solą fizjologiczną lub mannitolem oraz laboratoryjne lub próby terenowe. Jednak sportowcy mogą mieć pozytywną odpowiedź (ze spadkiem natężonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy (FEV1) powyżej podanej wartości granicznej) tylko na jeden z tych typów testów. W związku z tym może być potrzebny więcej niż jeden rodzaj testu, a najlepiej byłoby przeprowadzić go w okresie intensywnego treningu.

Badacze niedawno dostosowali test EVH, złoty standardowy test diagnostyczny zalecany przez IOC-MC do diagnozowania EIB u elitarnych sportowców, do stosowania u nastolatków. Zamiast maksymalnej dobrowolnej wentylacji (MVV) wynoszącej 85% w ciągu 6 minut, zwykle wymaganej u osób dorosłych (która wynosi 30XFEV1, ale oznaczałaby nierealistyczną wydajność 100% MVV u młodzieży), docelowa wentylacja 70%, która odpowiada 21 x FEV1 u młodych sportowców jest osiągalne dla większości sportowców (patrz tabela 1). Dlatego celem testu jest docelowa wentylacja na poziomie 70% w ciągu 6 minut. Ponadto, aby wykluczyć wyczerpanie jako przyczynę sztucznego spadku FEV1, obliczono również zmianę wskaźnika Tiffeneau (TI=FEV1/FVC). Uważa się, że spadek FEV1 odzwierciedla rzeczywistą niedrożność dróg oddechowych tylko wtedy, gdy TI w czasie maksymalnego spadku minus TI na początku badania był poniżej zera.

Dzięki tym niewielkim modyfikacjom test można wykonać u prawie wszystkich elitarnych sportowców w wieku 12-14 lat. Co zaskakujące, 23% procent koszykarzy (3/13), 21% piłkarzy (4/19) i do 54% pływaków (6/11) w wieku 12-14 lat miało pozytywny wynik testu EVH przy zapisie do elitarny program sportowy w porównaniu z 13% osób z grupy kontrolnej. Podczas obserwacji podłużnej (zarejestrowanej na stronieclicaltrials.gov (NCT02432183) niepublikowane wyniki), dwóch na czterech piłkarzy z pozytywnym wynikiem testu EVH wcześnie zakończyło swój elitarny program w szkole średniej. Chociaż sportowe względy techniczne mogą być również czynnikiem ograniczającym kontynuację programu, ich EBI może również wyjaśnić pogorszenie wyników, które może nastąpić, jeśli nie zostaną podjęte środki zapobiegawcze. Nie jest jednak jeszcze jasne, jakie leczenie najlepiej zastosować u tych elitarnych sportowców. Niemniej jednak istnieje kilka możliwości leczenia, które mogą przynajmniej umożliwić im uprawianie sportu w optymalnych warunkach.

Coroczne wykonywanie testów EVH jako badania przesiewowego u wszystkich sportowców szkół średnich jest pracochłonne i wiąże się z wysokimi kosztami. Badacze zbadali zatem, czy kwestionariusze mogą pomóc wskazać młodym (12-14 lat) sportowcom z grupy ryzyka pozytywny wynik testu EVH. Byli w stanie przetestować zatwierdzony kwestionariusz AQUA (kwestionariusz alergii dla sportowców) dla dorosłych i młodzieży w kohorcie młodych elitarnych sportowców. Wykonując punktowe testy skórne u tych osób w poszukiwaniu alergii, jeśli wynik AQUA wynosił ≥ 5, test przewidywał atopię ze swoistością 78% i czułością 62,5%.

% MVV Dorośli Młodzież (12-14 lat) 100% 35 × FEV1 30 × FEV1 85% 30 × FEV1 70% 21 × FEV1 60% 21 × FEV1

Tabela 1 Porównanie maksymalnej pojemności oddechowej dorosłych i młodzieży

Badacze stwierdzili, że osoby z atopią w kohorcie miały zwiększone ryzyko uzyskania pozytywnego wyniku testu na obecność EIB (dokładny test Fishera p=0,04). Jednak ze względu na dużą liczbę osób z pozytywnym wynikiem testu EIB, ale negatywnym kwestionariuszem AQUA, sam kwestionariusz AQUA nie może być wykorzystany do przewidywania EIB (p=0,4). Jednak jedno z pięciu pytań dodanych przez naszą grupę do tego kwestionariusza („Czy cierpisz na świszczący oddech podczas ćwiczeń?”) sam przewidywał EIB z 93% specyficznością i 24% czułością. Dodając do tego drugie pytanie („Czy lekarz kiedykolwiek zdiagnozował u ciebie stan alergiczny?”) zwiększył specyficzność przewidywania pozytywnego testu EIB do 99%, ale obniżył czułość tylko do 15% (rękopis w przygotowaniu).

Pytanie 1 Czy cierpisz na świszczący oddech podczas ćwiczeń? Pytanie 2 Czy odczuwasz duszność podczas ćwiczeń? Pytanie 3 Czy kiedykolwiek lekarz zdiagnozował u Ciebie chorobę alergiczną? Pytanie 4 Czy często cierpisz na infekcje górnych dróg oddechowych lub gorączkę? Pytanie 5 Czy ktoś w Twojej rodzinie jest uczulony?

Tabela 2. Pytania dodane do kwestionariusza AQUA w protokole przesiewowym elitarnych sportowców w wieku 12-14 lat

Odkrycia te stały się podstawą obecnego pomysłu dotyczącego badań przesiewowych w kierunku EIB u młodych elitarnych sportowców. A.1 astmę należy wykluczyć (za pomocą testu odwracalności salbutamolu) A.2 EIB można wykryć za pomocą testu EVH. B/ Jeśli dziecko ma pozytywny wynik AQUA (>5), B.1. atopy może być obecny i można go wyszukać za pomocą CAPtest i/lub SPT. B.1.a Jeśli testy atopowe są pozytywne, EIB można przetestować za pomocą testu EVH. B.1.b Jeśli testy atopowe są ujemne, można wybrać strategię pełnego wyczekiwania

Kwestionariusze te można łatwo powtarzać co roku

Jednakże, chociaż byłoby to wielką zaletą w procesie badań przesiewowych młodych sportowców, to badanie pilotażowe powinno przynajmniej zostać powtórzone w starszej grupie wiekowej sportowców (13-18 lat). Co więcej, nadal pozostaje pytanie, czy do zdiagnozowania EBI potrzebne są różne testy i czy można wybrać hierarchiczną strukturę tych testów. Rzeczywiście, w codziennej rutynie test EVH w UZ Leuven jest ograniczony do tych osób, u których test prowokacji histaminowej jest ujemny, ale istnieje duże podejrzenie EIB na podstawie wywiadu klinicznego. Nie wiadomo, czy wszyscy pacjenci z dodatnim testem prowokacji histaminowej mają również dodatni wynik EIB.

Wreszcie, osoby z niskim poziomem IL-1beta w plwocinie, przy braku atopii, miały bardzo małą szansę na pozytywny wynik testu EVH (dokładny test Fishera p=0,0088; w porównaniu z 0,04 dla samej atopii, patrz wyżej). Dodanie wykrywania mRNA cytokiny IL-1beta w plwocinie do protokołu przesiewowego może zatem zwiększyć ujemną wartość predykcyjną schematu blokowego. Jednak wykonanie indukowanej plwociny jest również trudne, a wykrywanie mRNA cytokin w próbkach (chociaż rutynowo wykonywane w laboratorium badacza) nadal nie jest rutynową procedurą.

Hipotezy Badacze stawiają hipotezę, że wyniki w pierwszej młodej kohorcie będą podobne lub nawet bardziej wyraźne w nieco starszej kohorcie sportowców. To znaczy że

1. wysuwają hipotezę, że kwestionariusz AQUA może również przewidywać atopię w tej grupie wiekowej
2. wysuwają hipotezę, że atopia będzie czynnikiem ryzyka EIB w tej grupie wiekowej
3. uważają test EVH (przy braku astmy) za najlepszy test wykrywający EIB (w porównaniu z testem prowokacji histaminowej) w tej grupie wiekowej
4. stawiają hipotezę, że pozytywny wynik AQUA i/lub pozytywny wynik w pytaniu 1 i 3 w tabeli 2 można wykorzystać do badania przesiewowego w kierunku EBI (jak przedstawiono na rycinie 2)
5. wysuwają hipotezę, że dodanie wykrywania mRNA cytokin w plwocinie może zwiększyć ujemną wartość predykcyjną protokołu przesiewowego

Cel pracy Dlatego celem pracy jest zbadanie występowania EIB u elitarnych sportowców szkół średnich oraz sportowców uprawiających co najmniej 12 godzin sportu tygodniowo w wieku 13-18 lat (n=50). Dokładniej chcą śledczy

1. porównanie odsetka osób z dodatnim wynikiem EIB (zdefiniowanych jako spadek FEV1 o ≥10% co najmniej 5' po prowokacji EVH) pomiędzy tymi sportowcami a grupą kontrolną dopasowaną wiekowo (n=20).
2. skorelować odpowiedzi w kwestionariuszach z obecnością EBI w kohorcie
3. skorelować PC20 (testem prowokacji histaminą) z % max spadkiem testu EVH w kohorcie
4. w celu zbadania poziomów mRNA w plwocinie w korelacji z obecnością EIB w kohorcie

Materiał i metoda

rekrutowani będą młodzi sportowcy (pływacy, sportowcy halowi i sportowcy na świeżym powietrzu) ​​uprawiający sport co najmniej 12 godzin tygodniowo oraz grupa kontrolna uprawiająca sport mniej niż 6 godzin tygodniowo. W tym celu badacze ściśle współpracują ze Sport Medical Advice Centre (SMAC UZ Leuven) badającym wszystkich elitarnych sportowców szkół średnich z „topsportschool” Leuven, a także z koordynatorami medycznymi Flamandzkiej Federacji Pływackiej, Federacji Koszykówki i Federacja piłkarska. Kontrole będą rekrutowane spośród dzieci i krewnych spośród personelu.

U tych osób zostaną wykonane kwestionariusze (AQUA i tabela 2), punktowe testy skórne na powszechne alergeny środowiskowe, nakłucia żylne, indukcja plwociny, test odwracalności po inhalacji salbutamolu, pomiar FENO, test prowokacji histaminowej, test EVH i/lub test pola wysiłkowego.

Specyficzne IgE dla alergenów zostaną zmierzone za pomocą testu CAP. Biomarkery, takie jak surowica CC16, będą mierzone metodą ELISA. Zliczenie komórek różnicowych w plwocinie zostanie wykonane przez wykrywanie cytospiny i mRNA cytokin za pomocą RT-PCR. Uzyskane przez Merocell biomarkery płynu z płukania nosa zostaną zbadane metodą ELISA. Wszystkie testy razem zajmą +/-1,30h. Jeśli trenerzy z określonej dyscypliny uznają to za zbyt zajęte, możemy pominąć jedną lub więcej z następujących czynności: indukcję plwociny, Merocell i/lub testy skórne. W przypadku tych ostatnich diagnostyka alergii będzie oparta wyłącznie na CAPtestie. Zostanie to wcześniej omówione z trenerami i lekarzami sportowymi i ręcznie dodane do dokumentów IC/zgód, jeśli tak jest.

Spirometria, test EVH i test prowokacji histaminowej są rutynowo wykonywane w szpitalu.

Analiza statystyczna Obliczenie wielkości próby nie zostało wykonane, ponieważ wszyscy flamandzcy elitarni sportowcy szkół średnich w ramach wymienionych dyscyplin sportowych (które są największymi oddziałami w B) zostaną zaproszeni. Wcześniejsze badania wykazały, że ponad 95% z nich jest gotowych do udziału. Opierając się na wynikach poprzedniego badania w młodszej grupie wiekowej na jeszcze mniejszej próbie, badacze uważają, że obecna liczebność próby jest wystarczająca dla tego badania.

1. Dokładny test Fishera (lub Chi-kwadrat w przypadku poszczególnych dyscyplin osobno) posłuży do zbadania, czy odsetek sportowców z dodatnim wynikiem testu EVH (w podanym punkcie odcięcia) istotnie różni się od odsetka osób zdrowych
2. Różnice w bezwzględnym maksymalnym spadku FEV1, biomarkerów w surowicy, specyficznych poziomów mRNA cytokin w plwocinie i liczby komórek w plwocinie między sportowcami a grupą kontrolną po prowokacji EVH będą badane za pomocą dwustronnego (jednostronnego, jeśli to właściwe) nieparametrycznego testu Manna-Whitneya-U (lub jeśli test normalności jest pozytywny, przez parametryczny test t). Różnice między gałęziami sportowymi zostaną zbadane metodą Kruskalla-Wallisa (lub ANOVA, jeśli test normalności zostanie zaliczony) z odpowiednimi testami końcowymi.
3. Czułość, swoistość, PPV i NPV (oraz krzywe ROC) do badania przydatności kwestionariusza AQUA i/lub cytowanych 5 pytań i/lub niskiego poziomu mRNA IL-1beta w plwocinie, do przewidywania atopii z jednej strony i pozytywne Z drugiej strony zostanie obliczony test EVH.
4. Korelacja między PC20 a maksymalnym spadkiem FEV1 zostanie zbadana za pomocą testu korelacji Spearmana bez lub z wcześniejszymi danymi (np. log) transformacji.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą Prism Graph 7

Spodziewany wynik

Badacze spodziewają się, że będą w stanie powtórzyć wyniki zaobserwowane w młodszych grupach wiekowych. Ponadto spodziewają się, że będą w stanie zwiększyć czułość protokołu przesiewowego i zwiększyć ujemną wartość predykcyjną testu przesiewowego. W tym ostatnim celu pomocny może być pomiar mRNA IL-1beta w plwocinie.

Potencjalne ryzyko

Ponieważ badana jest tylko ograniczona grupa sportowców w wieku 13-18 lat (n=50), badanie może nie mieć wystarczającej mocy, aby osiągnąć cel. Analiza mocy nie została przeprowadzona, ponieważ badanie jest ograniczone liczbą elitarnych uczniów szkół średnich w „topsportschool”.

Wykonalność

Przyznane badanie FWO-TBM