EIB:n diagnoosi nuorilla huippu-urheilijoilla (13-18 v)

Uusinta tekniikkaa Fyysinen harjoittelu, vaikka se on ehdottoman hyödyllistä ihmisen hyvinvoinnille, on tunnettu keuhkoputkien supistumisen laukaiseva tekijä. Kappadokian Aretaeus kuvasi ensimmäiset harjoituksen laukaisemat astmatapaukset jo toisella vuosisadalla jKr. Harjoitus voi aiheuttaa keuhkoputkien supistumista henkilöillä, joilla on aiemmin ollut astma, mutta se voi myös aiheuttaa keuhkoputkien supistumista muuten terveillä henkilöillä. Jälkimmäistä ilmiötä kutsutaan harjoituksen aiheuttamaksi bronkokonstriktioksi (EIB). EIP on yleinen väestön keskuudessa ja saattaa vaikuttaa 5–10 prosenttiin heistä, vaikka väestöpohjaisia ​​raportteja on vähän. EIB on yleisin kestävyyslajeja, kuten pitkän matkan juoksua, duathlonia ja triathlonia, pyöräilyä ja murtomaahiihtoa suorittavien henkilöiden keskuudessa. Toistuvan intensiivisen fyysisen harjoittelun vuoksi sen esiintyvyys on korkeampi huippu-urheilijoilla verrattuna ei-huippu-urheilijoihin. Sen yleisyyden huippu-urheilijoissa näissä kestävyyslajeissa arvioidaan olevan jopa 13%. Prosenttiosuus vesikestävyyslajeissa oli yllättävän vieläkin korkeampi ja nousi 20 prosenttiin vuoden 2008 olympialaisissa. Intensiivisen fyysisen harjoittelun lisäksi myös ympäristötekijät, kuten altistuminen kloorille tai kylmälle ilmalle, liittyvät EIP:n esiintymiseen.

Harjoituksen aiheuttaman keuhkoputkien supistumisen mekanismi ei ole täysin selvä: hengitysteiden jäähdytystä, joka johtuu hengitetyn ilman säätämisestä ja harjoituksen jälkeisestä hengitysteiden uudelleenlämmityksestä, on ehdotettu "lämpömekanismiksi". Kuitenkin hengitysteiden kuivuminen lisääntyneestä tuuletuksesta, mikä johtaa hengitysteiden vuorauksen nesteen "lisääntyneeseen osmolaarisuuteen", näyttää olevan tärkein syy. Tämän lisääntyneen osmolaarisuuden uskotaan laukaisevan välittäjien, kuten histamiinin, kysteinyylileukotrieenien ja prostaglandiinien, vapautumisen hengitysteiden tulehdussoluista, mikä johtaa hengitysteiden sileän lihaksen supistumiseen ja hengitysteiden turvotukseen. Viimeisenä, mutta ei vähäisimpänä, viimeaikaiset todisteet, mukaan lukien tutkijan laboratoriosta saadut tiedot, viittaavat "epiteelin vaurioon", joka johtuu korkeasta ventilaationopeudesta, jonka taustalla on epiteelisoluvälittäjien vapautuminen. Tämä vaurio, joka voi olla voimakkaampi, jos muita laukaisimia esiintyy, saattaa johtaa hallitsemattomaan hengitystietulehdukseen, voi pahentaa prosessia ja lisätä rasituksen aiheuttamaa bronkokonstriktiota, mikä saattaa johtaa jatkuvaan astmaan. On ehdotettu, että hengitysteiden tulehdus eroaa potilailla/urheilijoilla, joilla on aiemmin ollut astma (joilla on hengitysteiden eosinofiilejä ja Th2-tulehdusta) ja niillä, joilla on uransa aikana kehittynyt EIB (joilla on neutrofiilejä ja Th17-tulehdusta). Jos oireita ilmaantuu uran aikana, voidaan helposti epäillä syy-yhteyttä intensiivisen harjoituksen ja EIP:n välillä. Jotta EIP:n kehityksen tarkka hetki heidän uransa aikana voidaan määrittää, tarvitaan pitkittäistutkimuksia, jotka alkavat ennen EIP:n läsnäoloa. Itse asiassa useimmat nuoret huippu-urheilijat aloittavat intensiivisen harjoittelunsa kauan ennen kuin he alkavat suoriutua korkeimmalla kansainvälisellä tasolla.

Jos EIB:n diagnosointi aikuisilla huippu-urheilijoilla on vaikeaa, sen diagnoosi lukion huippu-urheilijoilla on kauhea haaste. Kansainvälinen olympiakomitea-lääketieteellinen komissio (IOC-MC) onkin ehdottanut erilaisia ​​diagnostisia testejä EIB:n tunnistamiseksi aikuisten huippu-urheilijoiden keskuudessa. Jos oireiden perusteella klassista astman diagnoosia (esim. tekemällä palautustesti Salbutamol®-inhalaation jälkeen) ei voida tehdä, hengitysteiden yliherkkyys tulee dokumentoida bronkoprovokaatiotestillä. Näihin kokeisiin kuuluvat suorat altistukset (esim. sisäänhengitetyllä metakoliinilla), jotka vaikuttavat hengitysteiden sileään lihakseen aiheuttaen keuhkoputken supistumista, ja epäsuoria haasteita, kuten eucapnic Voluntary Hyperpnea (EVH), jota suositellaan erityisesti urheilijoille, hyperosmolaariset testit suolaliuoksella tai mannitolilla sekä laboratorio- tai kenttäharjoitustestit. Kuitenkin urheilijoilla voi olla positiivinen vaste (kun pakotetun uloshengityksen tilavuus laskee sekunnissa (FEV1) mainitun raja-arvon yläpuolelle) vain yhteen tämäntyyppisiin testeihin. Siksi useampaa kuin yhtä testityyppiä voidaan tarvita, ja ihannetapauksessa testaus tulisi suorittaa intensiivisen harjoittelun aikana.

Tutkijat mukauttivat äskettäin IOC-MC:n suosittelemaa EVH-testiä, kultastandardin diagnostista testiä EIB:n diagnosoimiseksi huippu-urheilijoilla teini-ikäisten käyttöön. Maksimaalisen vapaaehtoisen ventilaation (MVV) 85 %:n 6 minuutin aikana, jota tavallisesti pyydetään aikuisilta koehenkilöiltä (joka on 30XFEV1, mutta tarkoittaisi epärealistista 100 %:n MVV:n suorituskykyä nuorilla), ventilaatiotavoite 70 %, joka vastaa 21 x FEV1 nuorilla urheilijoilla on mahdollista suurimmalle osalle urheilijoista (katso taulukko 1). Siksi testin tavoitteena on 70 %:n ilmanvaihtotavoite 6 minuutin aikana. Lisäksi laskettiin myös Tiffeneau-indeksin (TI=FEV1/FVC) muutos, jotta uupumus poissuljettiin keinotekoisen FEV1-pudotuksen syynä. Vain jos TI maksimipudotuksen ajankohtana miinus TI lähtötilanteessa oli alle nollan, FEV1:n laskun uskotaan heijastavan todellista hengitysteiden tukkeutumista.

Pienillä muokkauksilla testi voidaan suorittaa lähes kaikille 12-14-vuotiaille lukion huippu-urheilijoille. Yllättäen 23 prosentilla koripallopelaajista (3/13), 21 prosentilla jalkapalloilijoista (4/19) ja jopa 54 prosentilla 12–14-vuotiaista uimareista (6/11) oli positiivinen EVH-testi ilmoittautumisen yhteydessä. huippu-urheiluohjelma verrattuna 13 prosenttiin vertailukohteista. Pitkittäisen havainnoinnin aikana (rekisteröity osoitteessa klinikan.gov (NCT02432183) julkaisemattomat tulokset), kaksi neljästä jalkapalloilijasta, joilla oli positiivinen EVH-testi, lopetti lukion eliittiohjelmansa varhain. Vaikka urheilutekniset syyt voivat myös rajoittaa ohjelman jatkamista, heidän EIP:nsä voi myös selittää suorituskyvyn heikkenemistä, joita voi seurata, jos ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä ei tehdä. Vielä ei kuitenkaan ole selvää, mitä lääketieteellistä hoitoa näille huippu-urheilijoille tulisi ihanteellisesti käyttää. Siitä huolimatta on olemassa useita hoitomahdollisuuksia, joiden avulla he voivat ainakin harrastaa urheiluaan optimaalisissa olosuhteissa.

EVH-testien tekeminen seulontatestinä vuosittain kaikille lukiourheilijoille on työlästä ja kalliita. Siksi tutkijat selvittivät, voisivatko kyselylomakkeet osoittaa nuorille (12-14-vuotiaille) urheilijoille riskin saada positiivinen EVH-testi. He pystyivät testaamaan validoitua AQUA (Allergy Questionnaire for Athletes) -kyselylomaketta aikuisille ja nuorille nuorten huippu-urheilijoiden kohortissa. Suorittamalla näille koehenkilöille ihopistokokeita allergian etsimiseksi, jos AQUA-pistemäärä oli ≥ 5, testi ennusti atopiaa spesifisyydellä 78 % ja herkkyydellä 62,5 %.

% MVV aikuisista nuorista (12-14 v) 100 % 35 × FEV1 30 × FEV1 85 % 30 × FEV1 70 % 21 × FEV1 60 % 21 × FEV1

Taulukko 1 Maksimihengityskapasiteetin vertailu aikuisten ja nuorten välillä

Tutkijat havaitsivat, että kohortin atooppisilla yksilöillä oli lisääntynyt riski saada EIB-positiivinen testi (Fisher-tarkka testi p=0,04). Kuitenkin johtuen suuresta määrästä koehenkilöitä, joilla oli positiivinen EIB-testi mutta negatiivinen AQUA-kysely, AQUA-kyselyä ei sinänsä voida käyttää EIB:n ennustamiseen (p=0,4). Kuitenkin yksi viidestä ryhmämme tähän kyselyyn lisäämästä kysymyksestä ("Käiritkö hengityksen vinkumisesta harjoituksen aikana?") Itse ennusti EIB:n spesifisyydellä 93 % ja herkkyydellä 24 %. Lisätään tähän toinen kysymys ("Onko lääkäri koskaan diagnosoinut sinulle allergisen sairauden?") lisäsi positiivisen EIB-testin ennustamisen spesifisyyttä 99 prosenttiin, mutta alensi herkkyyttä vain 15 prosenttiin (käsikirjoitus valmisteilla).

Kysymys 1 Kärsitkö hengityksen vinkumisesta harjoituksen aikana? Kysymys 2 Onko sinulla hengenahdistusta harjoittelun aikana? Kysymys 3 Onko lääkäri koskaan todennut sinulle allergisen tilan? Kysymys 4 Kärsitkö usein ylähengitystietulehduksista tai kuumeesta? Kysymys 5 Onko joku perheessäsi allerginen?

Taulukko 2. AQUA-kyselyyn lisätyt kysymykset 12-14-vuotiaiden lukion huippu-urheilijoiden seulontaprotokollassa

Nämä havainnot muodostivat perustan nykyiselle ajatukselle EIB:n seulonnasta nuorilla huippu-urheilijoilla A/ Jos nuori urheilija vastaa myönteisesti kysymykseen 1 "Käiritkö hengityksen vinkumisesta harjoituksen aikana?", A.1 astma on suljettava pois (salbutamolin palautustestillä) A.2 EIB voidaan etsiä EVH-testillä. B/ Jos lapsella on positiivinen AQUA-pistemäärä (>5), B.1. atopiaa saattaa esiintyä ja sitä voidaan etsiä CAPtestillä ja/tai SPT:llä. B.1.a Jos atopiakokeet ovat positiivisia, EIB voidaan testata EVH-testillä. B.1.b Jos atopiakokeet ovat negatiivisia, voidaan valita tarkkailu- ja odotusstrategia

Kyselyt voidaan helposti toistaa vuosittain

Vaikka tämä olisi suuri etu nuorten urheilijoiden seulontaprosessissa, tämä pilottitutkimus tulisi kuitenkin toistaa ainakin vanhemmassa urheilijoiden ikäryhmässä (13-18 vuotta). Lisäksi kysymys on edelleen siitä, onko meidän tehtävä erilaisia ​​testejä EIP:n diagnosoimiseksi ja voidaanko näissä testeissä valita hierarkkinen rakenne. Itse asiassa päivittäisessä rutiinissa EVH-testi UZ Leuvenissa on rajoitettu niille henkilöille, joiden histamiiniprovokaatiotesti on negatiivinen, mutta EIB:tä epäillään kliinisen historian perusteella. Ei tiedetä, onko kaikilla koehenkilöillä, joilla on positiivinen histamiiniprovokaatiotesti, myös positiivinen EIB.

Lopuksi, ysköksen IL-1-beeta-alhaisilla koehenkilöillä oli atopian puuttuessa erittäin pieni mahdollisuus saada positiivinen EVH-testi (Fisherin tarkka testi p=0,0088; verrattuna pelkkään atopiaan 0,04, katso ylempi). Ysköksen sytokiinin IL-1-beeta-mRNA-detektion lisääminen seulontaprotokollaan saattaa siksi lisätä vuokaavion negatiivista ennustusarvoa. Indusoidun ysköksen suorittaminen on kuitenkin myös haastavaa, eikä sytokiini-mRNA:n havaitseminen näytteistä (vaikka se suoritetaan rutiininomaisesti tutkijan laboratoriossa) ei ole vielä rutiinimenettely.

Hypoteesit Tutkijat olettavat, että ensimmäisen nuoren kohortin löydökset ovat samanlaisia ​​tai jopa selvempiä hieman vanhemmassa urheilijaryhmässä. Se tarkoittaa, että

1. he olettavat, että AQUA-kysely voi myös ennustaa atopiaa tässä ikäryhmässä
2. he olettavat, että atopia on riskitekijä EIP:lle kyseisessä ikäryhmässä
3. he pitävät EVH-testiä (astman puuttuessa) parhaana testinä EIB:n havaitsemiseksi (verrattuna histamiiniprovokaatiotestiin) kyseisessä ikäryhmässä
4. he olettavat, että positiivista AQUA-pistettä ja/tai positiivista taulukon 2 kysymysten 1 ja 3 pistettä voidaan käyttää EIP:n seulomiseen (kuten kuvassa 2 on esitetty).
5. he olettavat, että ysköksen sytokiinin mRNA-tunnistuksen lisääminen saattaa lisätä seulontaprotokollan negatiivista ennustusarvoa

Tutkimuksen tarkoitus Tämän vuoksi tutkimuksen tavoitteena on tutkia EIB:n olemassaoloa lukion huippu-urheilijoilla sekä vähintään 12 tuntia viikossa urheilevilla 13-18-vuotiailla (n=50). Tarkemmin sanottuna tutkijat haluavat

1. vertailla EIB-positiivisten koehenkilöiden osuutta (määritelty ≥10 %:n FEV1:n laskuksi vähintään 5 minuuttia EVH-provosoinnin jälkeen) näiden urheilijoiden ja ikään vastaavien kontrollien (n=20) välillä.
2. korreloida kyselylomakkeiden vastaukset EIP:n olemassaoloon kohortissa
3. korreloimaan PC20 (histamiiniprovokaatiotestillä) kohortin EVH-testin enimmäislaskuprosenttiin
4. tutkia ysköksen mRNA-tasoja korrelaatiossa EIB:n läsnäolon kanssa kohortissa

Materiaali ja menetelmä

Rekrytoidaan nuoria urheilijoita (uimarit, sisä- ja ulkourheilijat), jotka harrastavat vähintään 12 tuntia urheilua viikossa, ja kontrollit, jotka harrastavat alle 6 tuntia urheilua viikossa. Tätä tarkoitusta varten tutkijat tekevät tiivistä yhteistyötä Sport Medical Advice Centerin (SMAC UZ Leuven) kanssa, joka seuloa kaikki lukion huippu-urheilijat Leuvenin huippuurheilukoulusta, sekä Flanderin uimaliiton, koripalloliiton ja Jalkapalloliitto. Kontrollit rekrytoidaan lasten ja sukulaisten keskuudessa henkilöstöstä.

Kyselylomakkeet (AQUA ja taulukko 2), ihopistokokeet yleisten ympäristöallergeenien varalta, laskimopunktio, ysköksen induktio, reversiibiliteettitesti salbutamolin inhalaation jälkeen, FENO-mittaus, histamiiniprovokaatiotesti, EVH-testi ja/tai rasituskenttätesti.

Allergeenien spesifinen IgE mitataan CAPtestillä. Biomarkkerit, kuten seerumin CC16, mitataan ELISA:lla. Ysköksen differentiaalinen solumäärä suoritetaan sytospin- ja sytokiini-mRNA-detektioinnilla RT-PCR:llä. Merocellin saamia nenähuuhtelunesteen biomarkkereita tutkitaan ELISA:lla. Kaikki testit yhdessä kestävät +/-1.30h. Jos tietyn alan kouluttajat pitävät tätä liian kiireisenä, voimme jättää pois yhden tai useamman seuraavista: ysköksen induktio, Merocell ja/tai ihopistokokeet. Jälkimmäisessä tapauksessa allergiadiagnoosi perustuu vain CAPtestiin. Tästä keskustellaan etukäteen valmentajien ja urheilulääkäreiden kanssa ja lisätään manuaalisesti IC-/hyväksyntäasiakirjoihin, jos näin on.

Spirometria, EVH-testi ja histamiiniprovokaatiotesti tehdään rutiininomaisesti sairaalassa.

Tilastollinen analyysi Otoskoon laskentaa ei ole tehty, koska kaikki flaamilaiset yläkoulujen huippu-urheilijat mainituilla urheilulajilla (jotka ovat B:n suurimmat alat) kutsutaan mukaan. Aiemmat tutkimukset paljastivat, että yli 95 % heistä on halukkaita osallistumaan. Edellisen nuoremmassa ikäryhmässä vielä pienemmässä otoskoossa tehdyn tutkimuksen tulosten perusteella tutkijat pitävät nykyistä otoskokoa riittävänä tähän tutkimukseen.

1. Fisherin eksaktitestillä (tai Chi-neliolla, jos eri lajit erikseen) tutkitaan, eroaako positiivisten EVH-testien saaneiden urheilijoiden osuus (mainitussa raja-arvossa) merkittävästi verrattuna sen osuuteen terveissä koehenkilöissä.
2. FEV1:n, seerumin biomarkkerien, spesifisten ysköksen sytokiinien mRNA-tasojen ja ysköksen solumäärien välisiä eroja urheilijoiden ja kontrollien välillä EVH-provosoinnin jälkeen tutkitaan kaksisuuntaisella (soveltuvin osin yksipyrstöisellä) ei-parametrisella Mann-Whitney-U-testillä. (tai jos normaaliustesti läpäistään, parametrisella t-testillä). Erot lajien välillä tutkitaan Kruskall-Wallisilla (tai ANOVAlla, jos normaalitesti läpäistään) riittävin jälkitestein.
3. Herkkyys, spesifisyys, PPV ja NPV (sekä ROC-käyrät) AQUA-kyselylomakkeen ja/tai mainittujen 5 kysymyksen ja/tai IL-1-beeta-alhaisten ysköksen mRNA-tasojen hyödyllisyyden tutkimiseksi, toisaalta atopian ja positiivisuuden ennustamiseksi EVH-testi sen sijaan lasketaan.
4. PC20:n ja maksimaalisen FEV:n laskun välistä korrelaatiota tutkitaan Spearmanin korrelaatiotestillä ilman aikaisempia tietoja (esim. log) muunnos.

Tilastollinen analyysi suoritetaan Prism Graph 7:llä

Odotettu tulos

Tutkijat odottavat voivansa toistaa nuoremmissa ikäryhmissä havaitut havainnot. Lisäksi he odottavat pystyvänsä lisäämään seulontaprotokollan herkkyyttä ja lisäämään seulontatestin negatiivista ennustusarvoa. Viimeksi mainitun tavoitteen saavuttamiseksi ysköksen IL-1-beeta-mRNA-mittauksesta voi olla apua.

Mahdollinen riski

Koska vain rajoitettu ryhmä 13-18-vuotiaita urheilijoita (n=50) tutkitaan, tutkimuksesta saattaa puuttua voimaa saavuttaa tavoite. Tehoanalyysiä ei ole tehty, koska tutkimusta rajoittaa "huippukoulussa" olevien lukio-opiskelijoiden määrä.

Toteutettavuus

FWO-TBM-tutkimus myönnetty