Diagnóstico de BIE en Jóvenes Deportistas de Élite (13-18 años)

Estado del arte El ejercicio físico, aunque absolutamente beneficioso para el bienestar humano, es un desencadenante bien conocido para inducir la broncoconstricción. Areteo de Capadocia describió los primeros casos de asma provocados por el ejercicio, ya en el siglo II d.C. El ejercicio puede provocar broncoconstricción en sujetos con asma preexistente, pero también puede inducir broncoconstricción en sujetos por lo demás sanos. Este último fenómeno se denomina broncoconstricción inducida por el ejercicio (EIB). La BIE es frecuente en la población general y puede afectar a entre el 5 y el 10% de esta, aunque los informes de base poblacional son escasos. El EIB es más frecuente en personas que realizan disciplinas deportivas de resistencia, como carreras de larga distancia, duatlón y triatlón, ciclismo y esquí de fondo. Debido al frecuente entrenamiento físico intenso, su incidencia es mayor en deportistas de élite en comparación con deportistas de no élite. Su prevalencia en deportistas de élite dentro de estas disciplinas deportivas de resistencia se estima en hasta un 13%. Sorprendentemente, el porcentaje en los deportes acuáticos de resistencia fue aún mayor y alcanzó el 20 % en los Juegos Olímpicos de 2008. Por tanto, además del entrenamiento físico intenso, factores ambientales como el cloro o la exposición al aire frío también están relacionados con la aparición de BIE.

El mecanismo de la broncoconstricción inducida por el ejercicio no está del todo claro: el enfriamiento de las vías respiratorias resultante del acondicionamiento del aire inspirado y el recalentamiento de las vías respiratorias posterior al ejercicio se han propuesto como mecanismo "térmico". Sin embargo, la deshidratación de las vías respiratorias como resultado del aumento de la ventilación, que da como resultado una "osmolaridad aumentada" del líquido que recubre las vías respiratorias, parece ser una causa importante. Se cree que esta osmolaridad aumentada desencadena la liberación de mediadores, como histamina, cisteinil leucotrienos y prostaglandinas, de las células inflamatorias de las vías respiratorias, lo que conduce a la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y al edema de las vías respiratorias. Por último, pero no menos importante, la evidencia reciente, incluidos los datos del laboratorio del investigador, apunta al "daño epitelial" debido a la alta tasa de ventilación, con la posterior liberación de mediadores de células epiteliales, como mecanismo subyacente. Este daño, que puede ser más pronunciado si hay factores desencadenantes adicionales, podría conducir a una inflamación descontrolada de las vías respiratorias, puede exacerbar el proceso y aumentar la broncoconstricción inducida por el ejercicio, lo que puede conducir a un asma persistente. Se sugiere que la inflamación de las vías respiratorias difiere entre sujetos/atletas con asma preexistente (en quienes están presentes eosinófilos en las vías respiratorias e inflamación Th2) y aquellos con EIB que se desarrolló durante su carrera (en quienes están presentes neutrófilos e inflamación Th17). Si los síntomas se desarrollan durante su carrera, se puede sospechar fácilmente una relación causal entre el ejercicio intenso y la BIE. Para determinar el momento exacto del desarrollo de EIB durante su carrera, se necesitan estudios longitudinales, comenzando antes de que EIB esté presente. De hecho, la mayoría de los atletas de élite adolescentes comienzan sus intensos protocolos de entrenamiento mucho antes de comenzar a desempeñarse al más alto nivel internacional.

Si el diagnóstico de BIE en deportistas adultos de élite es difícil, su diagnóstico en deportistas de élite de secundaria es un reto terrible. De hecho, el Comité Olímpico Internacional-Comisión Médica (COI-MC) ha sugerido diferentes pruebas de diagnóstico para identificar la BIE en atletas de élite adultos. Si, según los síntomas, se excluye el diagnóstico clásico de asma (p. ej., mediante la realización de una prueba de reversibilidad después de la inhalación de Salbutamol®), se debe documentar la hiperreactividad de las vías respiratorias con el uso de pruebas de broncoprovocación. Estas pruebas incluyen provocaciones directas (p. ej., con metacolina inhalada), que actúan sobre el músculo liso de las vías respiratorias para causar broncoconstricción, y provocaciones indirectas, como hiperpnea voluntaria eucápnica (EVH), especialmente recomendada para atletas, pruebas hiperosmolares con solución salina o manitol, y pruebas de laboratorio o Pruebas de ejercicio de campo. Sin embargo, los atletas pueden tener una respuesta positiva (con una caída en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) por encima del límite citado) a solo uno de estos tipos de pruebas. Por lo tanto, es posible que se necesite más de un tipo de prueba, y lo ideal es que la prueba se realice durante un período de entrenamiento intenso.

Los investigadores adaptaron recientemente la prueba EVH, la prueba diagnóstica estándar de oro recomendada por el COI-MC para diagnosticar la BIE en atletas de élite para su uso en adolescentes. En lugar de la ventilación voluntaria máxima (MVV) del 85% durante 6 minutos, habitualmente solicitada en sujetos adultos (que es 30XFEV1, pero supondría un rendimiento poco realista del 100% de la MVV en adolescentes), un objetivo ventilatorio del 70% que corresponde a 21 x FEV1 en atletas jóvenes es factible para la mayoría de los atletas (ver tabla 1). Por lo tanto, la prueba apunta a un objetivo de ventilación del 70% durante 6 minutos. Además, para excluir el agotamiento como causa de la caída artificial del FEV1, también se calculó el cambio en el índice de Tiffeneau (TI=FEV1/FVC). Solo si el TI en el momento de la caída máxima menos el TI en la línea de base estaba por debajo de cero, se cree que la caída en FEV1 refleja una obstrucción real de las vías respiratorias.

Con esas pequeñas adaptaciones, la prueba se puede realizar en casi todos los deportistas de élite de secundaria de 12 a 14 años. Sorprendentemente, el 23 % de los jugadores de baloncesto (3/13), el 21 % de los jugadores de fútbol (4/19) y hasta el 54 % de los nadadores (6/11) de 12 a 14 años de edad tuvieron una prueba EVH positiva al inscribirse en un programa deportivo de élite en comparación con el 13% de los sujetos de control. Durante la observación longitudinal (registrado en Clinicaltrials.gov (NCT02432183) resultados no publicados), dos de cada cuatro jugadores de fútbol americano con una prueba EVH positiva terminaron su programa de élite de la escuela secundaria antes de tiempo. Aunque las razones técnicas deportivas también pueden ser el factor limitante para continuar con el programa, su EIB también puede explicar el deterioro del rendimiento que puede producirse si no se toman medidas preventivas. Sin embargo, aún no está claro qué tratamiento médico ideal debería usarse en esos atletas de élite. Sin embargo, existen varias oportunidades de tratamiento que al menos podrían permitirles realizar sus deportes en condiciones óptimas.

La realización de pruebas de EVH como prueba de detección anual en todos los atletas de secundaria requiere mucho trabajo y un alto costo. Por lo tanto, los investigadores estudiaron si los cuestionarios podrían ayudar a indicar a los atletas jóvenes (12-14 años) en riesgo de tener una prueba EVH positiva. Pudieron probar el cuestionario validado AQUA (Allergy Questionnaire for Athletes) para adultos y adolescentes, en una cohorte de jóvenes atletas de élite. Al realizar pruebas de punción cutánea en aquellos sujetos para buscar alergia, si la puntuación AQUA era ≥ 5, la prueba predijo atopia con una especificidad del 78% y una sensibilidad del 62,5%.

% de MVV Adultos Adolescentes (12-14 años) 100 % 35 × FEV1 30 × FEV1 85 % 30 × FEV1 70 % 21 × FEV1 60 % 21 × FEV1

Tabla 1 Comparación de la capacidad ventilatoria máxima entre adultos y adolescentes

Los investigadores encontraron que las personas atópicas en la cohorte tenían un mayor riesgo de dar positivo en la prueba de BIE (prueba exacta de Fisher p = 0,04). Sin embargo, debido a la gran cantidad de sujetos con una prueba EIB positiva pero un cuestionario AQUA negativo, el cuestionario AQUA por sí solo no se puede utilizar para predecir EIB (p = 0,4). Sin embargo, una de cada cinco preguntas añadidas por nuestro grupo a este cuestionario ("¿Sufre sibilancias durante el ejercicio?") por sí mismo predijo BIE con 93% de especificidad y 24% de sensibilidad. Agregando una segunda pregunta a esto ("¿Alguna vez un médico le ha diagnosticado una condición alérgica?") aumentó la especificidad para predecir una prueba EIB positiva al 99% pero redujo la sensibilidad al 15% solamente (manuscrito en preparación).

Pregunta 1 ¿Sufre de sibilancias durante el ejercicio? Pregunta 2 ¿Experimenta dificultad para respirar durante el ejercicio? Pregunta 3 ¿Alguna vez un médico le ha diagnosticado una condición alérgica? Pregunta 4 ¿Padece con frecuencia de infecciones del tracto respiratorio superior o fiebre? Pregunta 5 ¿Alguien en su familia es alérgico?

Tabla 2. Preguntas añadidas al cuestionario AQUA en el protocolo de cribado de deportistas de élite de bachillerato de 12-14 años

Estos hallazgos formaron la base de la idea actual sobre cómo detectar BIE en atletas jóvenes de élite A/ Si el atleta joven responde afirmativamente a la pregunta 1, "¿Sufre de sibilancias durante el ejercicio?", A.1 se debe excluir el asma (mediante la prueba de reversibilidad del salbutamol) A.2 EIB se puede buscar mediante la prueba EVH. B/ Si el niño tiene una puntuación AQUA positiva (>5), B.1. la atopia puede estar presente y se puede buscar mediante CAPtest y/o SPT. B.1.a Si las pruebas de atopia son positivas, se puede realizar la prueba EIB mediante la prueba EVH. B.1.b Si las pruebas de atopia son negativas, se puede elegir una estrategia de espera con vigilancia completa.

Esos cuestionarios se pueden repetir fácilmente cada año.

Sin embargo, aunque esto sería una gran ventaja en el proceso de cribado de deportistas jóvenes, este estudio piloto debería al menos repetirse en un grupo de deportistas de mayor edad (13-18 años). Además, la pregunta sigue siendo si necesitamos realizar diferentes pruebas para diagnosticar BIE y si se puede elegir una estructura jerárquica en esas pruebas. De hecho, en la rutina diaria, la prueba EVH en la UZ Leuven está restringida para aquellos sujetos en los que la prueba de provocación con histamina es negativa pero se sospecha mucho de EIB, según la historia clínica. No se sabe si todos los sujetos con test de provocación con histamina positivo también tienen BIE positivo.

Finalmente, los sujetos con esputo bajo en IL-1beta, en ausencia de atopia, tenían muy pocas posibilidades de tener una prueba EVH positiva (prueba exacta de Fisher p = 0,0088; en comparación con 0,04 para la atopia sola, véase más arriba). Por lo tanto, agregar la detección de ARNm de citoquina IL-1beta en esputo al protocolo de detección podría aumentar el valor predictivo negativo del diagrama de flujo. Sin embargo, realizar esputo inducido también es un desafío y la detección de ARNm de citoquinas en las muestras (aunque se realiza de forma rutinaria en el laboratorio del investigador) todavía no es un procedimiento de rutina.

Hipótesis Los investigadores plantean la hipótesis de que los hallazgos en la primera cohorte de jóvenes serán similares o incluso más pronunciados en la cohorte de atletas ligeramente mayores. Esto significa que

1. plantean la hipótesis de que el cuestionario AQUA también puede predecir la atopia en este grupo de edad
2. plantean la hipótesis de que la atopia será un factor de riesgo de BIE en ese grupo de edad
3. consideran que la prueba EVH (en ausencia de asma) es la mejor prueba para detectar BIE (en comparación con la prueba de provocación con histamina) en ese grupo de edad
4. plantean la hipótesis de que una puntuación AQUA positiva y/o una puntuación positiva en las preguntas 1 y 3 de la tabla 2 se pueden usar para detectar EIB (como se describe en la figura 2)
5. plantean la hipótesis de que agregar la detección de ARNm de citoquinas en el esputo podría aumentar el valor predictivo negativo del protocolo de detección

Objetivo del estudio Por lo tanto, el objetivo del estudio es estudiar la existencia de EIB en atletas de élite de secundaria, así como en atletas que realizan al menos 12 horas de deporte a la semana de 13 a 18 años (n = 50). Más específicamente, los investigadores quieren

1. comparar la proporción de sujetos EIB positivos (definidos como ≥10 % de caída en el FEV1 al menos 5 'después de la provocación con EVH) entre esos atletas y los controles de la misma edad (n = 20).
2. correlacionar las respuestas de los cuestionarios con la existencia de BEI en la cohorte
3. para correlacionar el PC20 (mediante la prueba de provocación con histamina) con el % de caída máxima en la prueba EVH en la cohorte
4. para estudiar los niveles de ARNm de esputo en correlación con la presencia de EIB en la cohorte

Material y método

Se reclutarán atletas jóvenes (nadadores, atletas de interior y exterior) que realicen al menos 12 horas de deporte a la semana y controles que realicen menos de 6 horas de deporte a la semana. Con ese fin, los investigadores tienen una estrecha colaboración con el Centro de Asesoramiento Médico Deportivo (SMAC UZ Leuven) que evalúa a todos los atletas de élite de la escuela secundaria de 'topsportschool' Leuven, así como con los coordinadores médicos de la Federación Flamenca de Natación, la Federación de Baloncesto y Federación de fútbol. Los controles se reclutarán entre los niños y familiares del personal.

En estos sujetos se realizarán cuestionarios (AQUA y tabla 2), test cutáneos para alérgenos ambientales comunes, punción venosa, inducción de esputo, test de reversibilidad tras inhalación de Salbutamol, medición de FENO, test de provocación con histamina, test de EVH y/o test de campo de ejercicio.

La IgE específica a los alérgenos se medirá mediante CAPtest. Los biomarcadores como el suero CC16 se medirán mediante ELISA. El recuento diferencial de células de esputo se realizará mediante citocentrifugación y la detección de ARNm de citoquinas mediante RT-PCR. Los biomarcadores del líquido de lavado nasal obtenidos con Merocell se estudiarán mediante ELISA. Todas las pruebas juntas durarán +/-1.30h. Si los entrenadores de una disciplina específica consideran esto demasiado ocupado, podemos omitir uno o más de los siguientes: inducción de esputo, Merocell y/o pruebas cutáneas. En este último caso, el diagnóstico de alergia se basará únicamente en CAPtest. Esto se discutirá de antemano con los entrenadores y médicos deportivos y se agregará manualmente a los documentos de IC/consentimiento, si este es el caso.

La espirometría, la prueba EVH y la prueba de provocación con histamina se realizan de forma rutinaria en el hospital.

Análisis estadístico No se ha realizado el cálculo del tamaño de la muestra, ya que se invitará a todos los atletas flamencos de secundaria de élite dentro de las disciplinas deportivas citadas (que son las ramas más grandes en B). Estudios previos revelaron que más del 95% de ellos están dispuestos a participar. Según los resultados del estudio anterior en el grupo de edad más joven en un tamaño de muestra aún más pequeño, los investigadores consideran que el tamaño de muestra actual es suficiente para este estudio.

1. Se utilizará la prueba exacta de Fisher (o Chi-cuadrado en el caso de las diferentes disciplinas por separado) para estudiar si la proporción de atletas con prueba EVH positiva (en el límite citado) es significativamente diferente de su proporción en sujetos sanos.
2. Las diferencias en la caída máxima absoluta del FEV1, los biomarcadores séricos, los niveles específicos de ARNm de citocinas en el esputo y los recuentos celulares en el esputo entre atletas y controles después de la provocación con EVH se estudiarán mediante la prueba no paramétrica de Mann-Whitney-U de dos colas (una cola cuando corresponda). (o si se pasa la prueba de normalidad, por prueba t paramétrica). Las diferencias entre las ramas deportivas serán estudiadas por Kruskall-Wallis (o ANOVA si se pasa la prueba de normalidad) con pruebas posteriores adecuadas.
3. Sensibilidad, especificidad, VPP y VPN (así como curvas ROC) para estudiar la utilidad del cuestionario AQUA y/o las 5 preguntas citadas y/o niveles bajos de ARNm en esputo de IL-1beta, para predecir atopia por un lado y positivo Por otro lado, se calculará la prueba EVH.
4. La correlación entre PC20 y la caída máxima del FEV se estudiará mediante la prueba de correlación de Spearman con o sin datos previos (p. log) transformación.

El análisis estadístico será realizado por Prism Graph 7

Resultado Esperado

Los investigadores esperan poder repetir los hallazgos observados en los grupos de edad más jóvenes. Además, esperan poder aumentar la sensibilidad del protocolo de detección y aumentar el valor predictivo negativo de la prueba de detección. Para este último objetivo, la medición del ARNm de IL-1beta en esputo podría ser de ayuda.

Riesgo potencial

Debido a que solo se estudia un grupo limitado de atletas de 13 a 18 años (n = 50), el estudio podría carecer de poder para lograr la meta. No se ha realizado un análisis de poder, ya que el estudio está limitado por el número de estudiantes de secundaria de élite en la 'mejor escuela deportiva'.

Factibilidad

Estudio FWO-TBM concedido