Диагностика EIB у юных элитных спортсменов (13-18 лет)

Современный уровень техники Физические упражнения, хотя и абсолютно благотворно влияют на самочувствие человека, являются хорошо известным триггером, вызывающим бронхоконстрикцию. Аретей Каппадокийский описал первые случаи астмы, вызванной физической нагрузкой, уже во втором веке нашей эры. Упражнения могут спровоцировать бронхоконстрикцию у людей с уже существующей астмой, но также могут вызвать бронхоконстрикцию у здоровых людей. Последнее явление называется бронхоконстрикцией, вызванной физической нагрузкой (EIB). EIB часто встречается среди населения в целом и может затронуть от 5 до 10% из них, хотя отчеты о популяции немногочисленны. EIB наиболее распространен у людей, занимающихся видами спорта на выносливость, такими как бег на длинные дистанции, дуатлон и триатлон, велоспорт и лыжные гонки. Из-за частых интенсивных физических тренировок его частота выше у спортсменов высокой квалификации по сравнению со спортсменами, не являющимися элитой. Его распространенность среди элитных спортсменов в этих видах спорта на выносливость оценивается до 13%. Процент в водных видах спорта на выносливость был на удивление еще выше и достиг 20% на Олимпийских играх 2008 года. Таким образом, помимо интенсивных физических тренировок, факторы окружающей среды, такие как воздействие хлора или холодного воздуха, также связаны с появлением EIB.

Механизм бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой, не совсем ясен: охлаждение дыхательных путей в результате кондиционирования вдыхаемого воздуха и согревание дыхательных путей после физической нагрузки было предложено в качестве «теплового» механизма. Тем не менее, обезвоживание дыхательных путей в результате усиленной вентиляции, приводящее к «повышенной осмолярности» жидкости, выстилающей дыхательные пути, по-видимому, является основной причиной. Считается, что эта повышенная осмолярность вызывает высвобождение медиаторов, таких как гистамин, цистеиниллейкотриены и простагландины, из воспалительных клеток дыхательных путей, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей и отеку дыхательных путей. И последнее, но не менее важное: недавние данные, в том числе данные лаборатории исследователя, указывают на «эпителиальное повреждение» из-за высокой скорости вентиляции с последующим высвобождением медиаторов эпителиальных клеток в качестве основного механизма. Это повреждение, которое может быть более выраженным, если присутствуют дополнительные триггеры, может привести к неконтролируемому воспалению дыхательных путей, может усугубить процесс и усилить бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой, что может привести к персистирующей астме. Предполагается, что воспаление дыхательных путей различается у субъектов/спортсменов с уже существующей астмой (у которых присутствуют эозинофилы дыхательных путей и воспаление Th2) и у пациентов с EIB, развившимся в течение их карьеры (у которых присутствуют нейтрофилы и воспаление Th17). Если симптомы развиваются в течение их карьеры, можно легко заподозрить причинно-следственную связь между интенсивными упражнениями и EIB. Чтобы определить точный момент развития EIB в течение их карьеры, необходимы лонгитюдные исследования, начинающиеся до появления EIB. Действительно, большинство элитных спортсменов-подростков начинают свои интенсивные тренировочные протоколы задолго до того, как они начинают выступать на самом высоком международном уровне.

Если диагностировать EIB у взрослых элитных спортсменов сложно, то его диагностика у элитных спортсменов средней школы представляет собой ужасную проблему. Действительно, Международный олимпийский комитет-Медицинская комиссия (IOC-MC) предложил различные диагностические тесты для выявления EIB у взрослых элитных спортсменов. Если на основании симптомов классическая диагностика астмы (например, путем проведения теста на обратимость после ингаляции Сальбутамола®) исключена, гиперреактивность дыхательных путей должна быть задокументирована с использованием бронхопровокационного теста. Эти тесты включают прямую провокацию (например, с вдыханием метахолина), которая воздействует на гладкие мышцы дыхательных путей, вызывая бронхоконстрикцию, и непрямую провокацию, такую ​​как эукапническое добровольное гиперпноэ (EVH), особенно рекомендуемое для спортсменов, гиперосмолярные тесты с физиологическим раствором или маннитом, а также лабораторные или лабораторные исследования. полевые учения. Однако у спортсменов может быть положительный ответ (со снижением объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) выше указанного порогового значения) только на один из этих типов тестов. Следовательно, может потребоваться более одного типа теста, и в идеале тестирование следует проводить в период интенсивной тренировки.

Исследователи недавно адаптировали тест EVH, золотой стандарт диагностического теста, рекомендованный IOC-MC для диагностики EIB у элитных спортсменов, для его использования у подростков. Вместо максимальной произвольной вентиляции (MVV) 85% в течение 6 минут, обычно запрашиваемой у взрослых субъектов (которая составляет 30XFEV1, но означала бы нереалистичную производительность 100% MVV у подростков), целевая вентиляция 70%, что соответствует 21 x FEV1 у молодых спортсменов выполним для большинства спортсменов (см. таблицу 1). Таким образом, целью теста является целевая вентиляция 70% в течение 6 минут. Кроме того, для исключения истощения как причины искусственного снижения ОФВ1 также рассчитывали изменение индекса Тиффно (ТИ=ОФВ1/ФЖЕЛ). Только если TI во время максимального падения минус TI на исходном уровне был ниже нуля, считается, что падение FEV1 отражает истинную обструкцию дыхательных путей.

С этими небольшими адаптациями тест можно проводить почти у всех элитных спортсменов средней школы в возрасте 12-14 лет. Удивительно, но 23% процентов баскетболистов (3/13), 21% футболистов (4/19) и до 54% ​​пловцов (6/11) в возрасте 12-14 лет имели положительный тест на ЭВГ при поступлении в школу. программа элитного спорта по сравнению с 13% контрольных субъектов. В ходе лонгитюдного наблюдения (зарегистрированного на сайте Clinicaltrials.gov (NCT02432183) неопубликованные результаты), двое из четырех футболистов с положительным тестом на EVH досрочно прекратили участие в элитной программе средней школы. Хотя спортивные технические причины также могут быть ограничивающим фактором для продолжения программы, их EIB также может объяснить ухудшение результатов, которое может возникнуть, если не будут приняты превентивные меры. Однако пока неясно, какое лечение в идеале следует использовать для этих элитных спортсменов. Тем не менее, существует несколько возможностей лечения, которые могли бы, по крайней мере, позволить им заниматься спортом в оптимальных условиях.

Выполнение тестов EVH в качестве скринингового теста ежегодно у всех спортсменов средней школы требует больших трудозатрат и больших затрат. Поэтому исследователи изучали, могут ли анкеты помочь выявить молодых (12-14 лет) спортсменов, подверженных риску положительного результата теста на EVH. Они смогли протестировать утвержденный опросник AQUA (Анкета аллергии для спортсменов) для взрослых и подростков в когорте молодых элитных спортсменов. При проведении кожных прик-тестов у субъектов с целью поиска аллергии, если оценка AQUA была ≥ 5, тест предсказывал атопию со специфичностью 78% и чувствительностью 62,5%.

% MVV Взрослые Подростки (12-14 лет) 100% 35 × ОФВ1 30 × ОФВ1 85% 30 × ОФВ1 70% 21 × ОФВ1 60% 21 × ОФВ1

Таблица 1 Сравнение максимальной дыхательной способности у взрослых и подростков

Исследователи обнаружили, что лица с атопией в когорте имели повышенный риск положительного результата теста на EIB (точный критерий Фишера p = 0,04). Однако из-за большого количества субъектов с положительным тестом EIB, но отрицательным результатом опросника AQUA, опросник AQUA сам по себе не может быть использован для прогнозирования EIB (p = 0,4). Однако один из пяти вопросов, добавленных нашей группой в эту анкету («Страдаете ли вы от хрипов во время физических упражнений?») сам по себе предсказал EIB со специфичностью 93% и чувствительностью 24%. Добавим к этому второй вопрос («Был ли у вас когда-нибудь врач диагностирован аллергическим заболеванием?») увеличил специфичность для прогнозирования положительного теста EIB до 99%, но снизил чувствительность только до 15% (рукопись в процессе подготовки).

Вопрос 1 Страдаете ли вы от хрипов во время физических упражнений? Вопрос 2 Испытываете ли вы одышку во время физических упражнений? Вопрос 3 Врач когда-нибудь диагностировал у вас аллергическое состояние? Вопрос 4 Часто ли вы болеете инфекциями верхних дыхательных путей или лихорадкой? Вопрос 5 Есть ли у кого-нибудь в вашей семье аллергия?

Таблица 2. Вопросы, добавленные в анкету AQUA в протокол скрининга элитных спортсменов средней школы 12-14 лет

Эти результаты легли в основу современной идеи о том, как проводить скрининг EIB у молодых элитных спортсменов. A.1 Необходимо исключить астму (с помощью теста на обратимость сальбутамола) A.2 EIB можно найти с помощью теста EVH. B/ Если у ребенка положительная оценка AQUA (>5), B.1. может присутствовать атопия, и ее можно обнаружить с помощью CAPtest и/или SPT. Б.1.а Если тесты на атопию положительны, EIB можно проверить с помощью теста EVH. Б.1.б Если тесты на атопию отрицательны, можно выбрать стратегию ожидания с полным наблюдением.

Эти анкеты можно легко повторять ежегодно

Однако, хотя это было бы большим преимуществом в процессе скрининга молодых спортсменов, это пилотное исследование следует, по крайней мере, повторить в более старшей возрастной группе спортсменов (13-18 лет). Кроме того, все еще остается вопрос, нужно ли нам выполнять различные тесты для диагностики EIB и можно ли выбрать иерархическую структуру в этих тестах. Действительно, в повседневной жизни тест на EVH в UZ Leuven ограничен для тех субъектов, у которых провокационный тест на гистамин отрицательный, но EIB сильно подозревается на основании клинического анамнеза. Неизвестно, все ли субъекты с положительным провокационным тестом на гистамин также имеют положительный EIB.

Наконец, у субъектов с низким уровнем ИЛ-1бета в мокроте при отсутствии атопии был очень низкий шанс получить положительный результат теста на EVH (точный критерий Фишера p = 0,0088; по сравнению с 0,04 только для атопии, см. выше). Таким образом, добавление обнаружения мРНК цитокина IL-1бета в мокроте в протокол скрининга может повысить отрицательную прогностическую ценность блок-схемы. Тем не менее, выполнение индуцированной мокроты также является сложной задачей, а обнаружение мРНК цитокинов в образцах (хотя и обычно выполняется в исследовательской лаборатории) до сих пор не является стандартной процедурой.

Гипотезы Исследователи предполагают, что результаты в первой группе молодых спортсменов будут такими же или даже более выраженными в группе спортсменов немного старшего возраста. Это означает, что

1. они предполагают, что опросник AQUA также может предсказывать атопию в этой возрастной группе.
2. они предполагают, что атопия будет фактором риска для EIB в этой возрастной группе
3. они считают тест EVH (при отсутствии астмы) лучшим тестом для выявления EIB (по сравнению с гистаминовым провокационным тестом) в этой возрастной группе
4. они предполагают, что положительная оценка AQUA и/или положительная оценка по вопросам 1 и 3 таблицы 2 могут быть использованы для скрининга EIB (как показано на рисунке 2)
5. они предполагают, что добавление обнаружения мРНК цитокинов в мокроте может увеличить отрицательную прогностическую ценность протокола скрининга.

Цель исследования Таким образом, целью исследования является изучение наличия EIB у элитных спортсменов средней школы, а также у спортсменов, занимающихся спортом не менее 12 часов в неделю в возрасте 13-18 лет (n = 50). Точнее, следователи хотят

1. для сравнения доли EIB-позитивных субъектов (определяется как ≥10% снижение ОФВ1 по крайней мере через 5 минут после провокации EVH) между этими спортсменами и контрольной группой того же возраста (n = 20).
2. соотнести ответы в анкетах с наличием в когорте БЭН
3. коррелировать PC20 (с помощью гистаминового провокационного теста) с % максимального падения теста EVH в когорте
4. изучить уровни мРНК мокроты в зависимости от наличия EIB в когорте

Материал и метод

будут набраны молодые спортсмены (пловцы, спортсмены в помещении и на открытом воздухе), занимающиеся спортом не менее 12 часов в неделю, и контрольная группа, занимающаяся спортом менее 6 часов в неделю. С этой целью исследователи тесно сотрудничают со Спортивным медицинским консультационным центром (SMAC UZ Leuven), который проводит скрининг всех элитных спортсменов средней школы из «topsportschool» Лёвен, а также с медицинскими координаторами Фламандской федерации плавания, Баскетбольной федерации и Федерация футбола. Контроль будет набран среди детей и родственников из персонала.

Этим субъектам будут проводиться опросники (AQUA и таблица 2), кожные прик-тесты на распространенные аллергены окружающей среды, венозная пункция, индукция мокроты, тест на обратимость после ингаляции сальбутамола, измерение FENO, провокационный тест на гистамин, тест на EVH и/или тест в поле с физической нагрузкой.

Специфический IgE к аллергенам будет измеряться с помощью CAPtest. Биомаркеры, такие как CC16 в сыворотке, будут измеряться с помощью ELISA. Дифференциальный подсчет клеток мокроты будет проводиться путем обнаружения мРНК цитокинов и цитокинов с помощью ОТ-ПЦР. Полученные компанией Merocell биомаркеры жидкости назального лаважа будут изучены с помощью ELISA. Все тесты вместе займут +/- 1,30 часа. Если инструкторы по определенной дисциплине считают, что это слишком занято, мы можем опустить одно или несколько из следующих действий: индукция мокроты, Merocell и/или кожные прик-тесты. В последнем случае диагностика аллергии будет основываться только на САР-тесте. Это будет заранее обсуждено с тренерами и спортивными врачами и вручную добавлено в документы IC/разрешения, если это так.

В стационаре регулярно проводятся спирометрия, тест EVH и провокационный тест на гистамин.

Статистический анализ Расчет размера выборки не проводился, поскольку будут приглашены все фламандские элитные спортсмены средней школы в рамках указанных спортивных дисциплин (которые являются крупнейшими ответвлениями в категории B). Предыдущие исследования показали, что более 95% из них готовы участвовать. Основываясь на результатах предыдущего исследования в младшей возрастной группе при еще меньшем размере выборки, исследователи считают текущий размер выборки достаточным для данного исследования.

1. Точный критерий Фишера (или хи-квадрат в случае разных дисциплин отдельно) будет использоваться для изучения того, значительно ли доля спортсменов с положительным тестом EVH (при указанном пороговом значении) отличается от его доли среди здоровых людей.
2. Различия в абсолютном максимальном снижении ОФВ1, сывороточных биомаркерах, специфических уровнях мРНК цитокинов в мокроте и количестве клеток в мокроте между спортсменами и контрольной группой после провокации ЭВГ будут изучаться с помощью двустороннего (одностороннего, где это применимо) непараметрического критерия Манна-Уитни-U. (или, если тест на нормальность пройден, с помощью параметрического t-критерия). Различия между видами спорта будут изучаться с помощью Краскела-Уоллиса (или ANOVA, если тест на нормальность пройден) с соответствующими пост-тестами.
3. Чувствительность, специфичность, PPV и NPV (а также кривые ROC) для изучения полезности опросника AQUA и/или приведенных 5 вопросов и/или низких уровней мРНК IL-1beta в мокроте, для прогнозирования атопии, с одной стороны, и положительных С другой стороны, будет рассчитан тест EVH.
4. Корреляция между PC20 и максимальным падением ОФВ будет изучаться с помощью корреляционного теста Спирмена без или с предварительными данными (например, лог) преобразование.

Статистический анализ будет выполняться программой Prism Graph 7.

Ожидаемый результат

Исследователи надеются, что смогут повторить результаты, полученные в младших возрастных группах. Более того, они ожидают, что смогут повысить чувствительность протокола скрининга и увеличить прогностическую ценность отрицательного результата скринингового теста. Для этой последней цели может помочь измерение мРНК IL-1beta в мокроте.

Потенциальный риск

Поскольку изучается только ограниченная группа 13-18-летних спортсменов (n=50), исследованию может не хватить мощности для достижения цели. Анализ мощности не проводился, так как исследование ограничено количеством элитных старшеклассников в «высшей спортивной школе».

осуществимость

Предоставлено исследование FWO-TBM