アセラリンのファーストライン無作為化膵臓研究 (ACELARATE)

膵臓がんは依然として固形がんの中で最も致死率が高く、過去 30 年間の研究で患者の転帰を改善するための進歩はほとんどありません。 英国での発生率は、年間約 9,000 件の新規症例であり、5 年生存率はわずか 3% であり、死亡率は発生率に近似しています。 これらの悲惨な結果は次のことを反映しています。

1. 少数の患者のみが治癒目的の手術に適しているような、プレゼンテーションの進行段階;
2. 根治手術を受けても再発率が高い。

3. 全身療法の有効性が限られている。

   Burris らによる 1997 年の重要な研究に基づいて、5-FU と比較した場合の生存率と臨床的利点が報告されているため、最近まで、進行性膵臓癌の全身療法の主力はゲムシタビンでした。 しかし、この利益はわずかで、転移性疾患患者の生存期間の中央値と 1 年生存率はそれぞれ約 6 か月と 20% です。 併用化学療法は、より有望な結果を示していますが、重大な毒性を犠牲にして、全身状態が良好な若い患者に限定されています。

   これらの化学療法の組み合わせは、ゲムシタビンよりも生存上の利点をもたらしますが、それらの使用は、追加の毒性に耐えることができ、喜んで患者のコホートに制限されます。 膵臓がんは、一般的に以下と関連しています：

   (i) 加齢。 (ii) 併存疾患 (例えば、末梢神経障害に関連する場合、オキサリプラチンやナブパクリタキセルなどの神経毒薬の安全な投与を制限する可能性がある真性糖尿病); (iii) パフォーマンス ステータスに悪影響を与える症状。 (iv) 敗血症および薬物代謝障害のリスクを伴う、ステント留置を必要とする胆道閉塞。

   したがって、大部分の患者にとって、ゲムシタビン単剤療法は依然として適切な標準化学療法である。 このグループの患者には、より効果的で忍容性の高い治療が必要です。

   この研究は、アセラリンがゲムシタビンと比較して全生存期間を改善するかどうかを調査するために実施されています。 これは、この適応症における極めて重要な研究であり、膵臓がんにおけるアセラリンの追加の利点があるかどうかの画期的なデータを表しています。

   対照群であるゲムシタビン単剤療法は、依然としてこの疾患の標準治療です。 ゲムシタビンよりも改善された転帰を示した唯一の治療法は、ゲムシタビンと組み合わせたフォルフィリノックスおよびナブパクリタキセルです。 しかし、膵臓癌患者の大部分へのこれらのレジメンの適用は、重大な毒性の可能性によって制限されています。

   アセラリン (NUC-1031) は、ゲムシタビンに関連する主要ながん耐性メカニズムを克服するために、新しいホスホルアミデート技術を使用するクラス初のヌクレオチド類似体です。

   アセラリンは、ホスホルアミデート モチーフと呼ばれる 1 つの保護されたリン酸基を持つ事前に活性化された分子として合成され、ゲムシタビンよりもこの新しい薬剤にいくつかの潜在的な利点を与えます。

   • アセラリン (NUC-1031) は、ヌクレオシドトランスポーターへの依存を克服して、がん細胞による効果的な取り込みのために細胞膜を通過します。
   • アセラリン (NUC-1031) は、すでに部分的に活性化された (一リン酸) 形態のヌクレオシドを細胞に提示するため、最初のキナーゼ活性化を律速する必要がなくなります。
   • アセラリン (NUC-1031) は、酵素による分解 (特にデアミナーゼおよびホスホリラーゼによる) から保護されているため、安定性が向上し、毒性代謝物の生成が減少します。

   これらの耐性メカニズムの臨床的関連性は十分に文書化されています。

   細胞膜に位置する複数の活性ヌクレオシド輸送体は、ゲムシタビンなどのヌクレオシド類似体を細胞内に輸送します。 人間の平衡ヌクレオシド輸送体である hENT1 は、ゲムシタビンの取り込みの大部分を仲介します。 したがって、ｈＥＮＴ１欠損細胞はゲムシタビンに対して高度に耐性であると予想される（Ａｃｈｉｗａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ． 2004)。

   ヌクレオシド輸送の欠乏は、がん患者におけるゲムシタビン応答の重要な予測因子です。 Spratlinらは、ヌクレオシドトランスポーターの存在が、膵臓癌患者におけるゲムシタビンおよびOSに対する反応の改善と相関することを実証しました(Spratlin et al. Clin Cancer Res. 2004)。 hENT1 を発現している患者の生存期間の中央値は 13 か月であるのに対し、hENT1 活性がほとんどまたはまったくない患者ではわずか 4 か月でした。

   アセラリンは、がん細胞に侵入するための hENT1 能動輸送の必要性を克服することが示されています。 親油性が高いため、アセラリンはヌクレオシド輸送体とは無関係に細胞膜を通過できます。

   ヌクレオシド類似体が活性化するためには、がん細胞内でのリン酸化の一連のステップが必要です。 dCK の欠乏は、インビトロおよびインビボでの固有の、ならびにゲムシタビンに対する獲得耐性の形態として頻繁に説明されています。 アセラリンは一リン酸剤として合成されるため、キナーゼ依存性活性化の律速段階を回避しています。

   アセラリンは、リボースの 5' 炭素にホスホルアミデート部分を持っており、脱アミノ化から化合物を保護します (Slusarczyk et al J Med Chem 2014)。これにより、かなりの生存上の利点とより好ましい安全性プロファイルが得られる可能性があります (Ghazali et al JCO 322:5s, 2014)。 ）。

   この研究は、英国の約 40 のセンターで実施する予定であり、ヨーロッパと米国にもセンターがあり、センターは臨床研究者の主要機関として定義されています。 募集は競争的に行われ、328 人の患者が 1 対 1 で無作為化されます。

   無作為化は、ECOG パフォーマンス ステータス (PS) (0/1 対 2) によって階層化されます。

   疾患のベースラインX線評価は、最初の治療の28日前以内に実施され、最初の治療は無作為化または最も早いスクリーニング手順から8日以内に行われます。 血液サンプル、CTスキャンのいずれか早い方：

   A群（実験群）：アセラリン（NUC-1031）

   アセラリン: 825 mg/m2 を 28 日サイクルの 1、8、15 日目に 15 ～ 30 分かけて静脈内投与

   アーム B (標準治療アーム): ゲムシタビン

   ゲムシタビン: 28 日サイクルの 1、8、15 日目に 1000mg/m2 を 30 分間の点滴で静脈内投与

   患者は、積極的な治療を受けている間は毎週診察を受け、病気が進行するまで治療を受けます。 治療終了時には、すべての治療を中止する決定が下されてから 7 日以内に治療終了の訪問を完了する必要があります。 これは、身体検査、パフォーマンスステータス、ECG、血液学および化学プロファイル、および毒性/AE 評価で構成される完全な評価である必要があり、その後、12 週間ごとにフォローアップが行われます。 胸部、腹部、および骨盤のCTスキャンは、スクリーニング時に行われ、その後RECIST 1.1に従って疾患が進行するまで12週間ごとに行われます。

   疾患が進行するまで、それ以上の抗腫瘍治療は開始されません。 AE 情報は、治験療法の最後の用量が投与されてから少なくとも 30 日後まで、または治験療法に関連するすべての AE が解消、安定化、または不可逆的であると見なされるまで収集され、この時点で 30 日間の安全性フォローアップを実施する必要があります。

   第 I/II 相臨床試験では、28 日サイクルの 1、8、15 日目に 825 mg/m2 を静脈内投与するアセラリンの RP2D とスケジュールが確立されました。 2 つの用量制限毒性が観察された (725mg/m2 でグレード 3 の経アミノ炎および 750mg/m2 でグレード 4 の血小板減少症)。 それ以外の場合、治療は忍容性が高く、予期しない有害事象はありませんでした. 有害事象は一般に軽度から中等度であり、最も一般的なグレード 1 および 2 の AE は貧血、疲労、経アミノ炎、血小板減少症でした。 血小板減少症、低マグネシウム血症、敗血症などのグレード 4 の AE を経験した患者は 3 人だけでした。

   また、以下の予防措置が講じられます。

   • 全血球数、腎機能、および肝機能の評価は、アセラリンの各投与前に行われます。
   • 用量調整を必要とする好中球減少症および血小板減少症を含む血液学的毒性の発生は、プロトコルで指定されています。
   • 腎機能障害患者のアセラリンへの暴露に対する腎機能障害の影響は知られていません。 したがって、試験への参加は、クレアチニンクリアランスが 30mL/分以上の患者に限定されます。
   • 妊娠中の女性にはアセラリンを投与しないでください。 妊娠可能年齢のすべての女性は、アセラリンを投与する前に、妊娠検査が陰性であることを確認する必要があります。
   • アセラリンの既知の解毒剤はなく、その使用に関連する AE の治療は、根本的な有害症状に対するものでなければなりません。
   • アセラリンは専門の腫瘍学薬局で再構成され、経験豊富な化学療法の訓練を受けた看護師によって静脈内注射によって投与されるため、過剰摂取はほとんど起こりそうにないと考えられています. アセラリンの過剰摂取に対する特別な治療法はありません。 過剰摂取の場合、治療は中断される可能性があり、有害反応は対症的に治療されます。

   ゲムシタビンの各投与前に、全血球数、腎機能、および肝機能の評価が行われます。

   用量調整を必要とする好中球減少症および血小板減少症を含む血液学的毒性の発生は、プロトコルで指定されています。