Acelarin First Line Randomized Pancreatic Study (ACELARATE)

Karcinom slinivky břišní zůstává nejsmrtelnějším solidním nádorem a za posledních 30 let výzkumu bylo dosaženo jen malého pokroku ve zlepšení výsledků pacientů. Incidence ve Spojeném království je přibližně 9 000 nových případů ročně as pětiletým přežitím pouze 3 % se mortalita blíží incidenci. Tyto tristní výsledky odrážejí:

1. Pokročilé stadium při prezentaci takové, že pouze menšina pacientů je vhodná pro operaci s léčebným záměrem;
2. Vysoká míra recidivy i u těch, kteří podstoupili radikální operaci;

3. Omezená účinnost systémových terapií.

   Až do nedávné doby byl základem systémové léčby pokročilého karcinomu pankreatu gemcitabin, a to na základě klíčové studie Burris et al. z roku 1997, která uvádí přežití a klinický přínos ve srovnání s 5-FU. Tento přínos je však mírný s mediánem a 1-letým přežitím přibližně 6 měsíců a 20 % u pacientů s metastatickým onemocněním. Kombinovaná chemoterapie ukázala slibnější výsledky, ale na úkor významné toxicity, která ji omezuje na mladší pacienty s dobrým výkonnostním stavem.

   Ačkoli tyto kombinace chemoterapie poskytují výhodu přežití oproti gemcitabinu, jejich použití je omezeno na kohortu pacientů schopných a ochotných tolerovat další toxicitu. Rakovina slinivky břišní je běžně spojena s:

   i) zvyšující se věk; (ii) komorbidity (například diabetes mellitus, který, pokud je spojen s periferní neuropatií, může omezit bezpečné podávání neurotoxických léků, jako je oxaliplatina a nab-paclitaxel); (iii) symptomy, které negativně ovlivňují výkonnostní stav; (iv) obstrukce žlučových cest vyžadující stentování se souvisejícími riziky sepse a narušeného metabolismu léčiv.

   Pro velkou část pacientů tak zůstává gemcitabin v monoterapii vhodnou standardní chemoterapií. Pro tuto skupinu pacientů je nutná účinnější a lépe tolerovaná léčba.

   Studie se provádí s cílem zjistit, zda acelarin poskytuje zlepšení celkového přežití ve srovnání s gemcitabinem. Toto je klíčová studie v této indikaci a bude představovat orientační údaje o tom, zda má acelarin další přínos u rakoviny slinivky břišní.

   Monoterapie gemcitabinem, kontrolní rameno, zůstává u tohoto onemocnění standardem péče. Jediná léčba, která prokázala lepší výsledek než gemcitabin, je Folfirinox a nab-paclitaxel v kombinaci s gemcitabinem. Aplikace těchto režimů u velké části pacientů s karcinomem pankreatu je však omezena potenciálem významných toxicit.

   Acelarin (NUC-1031) je prvotřídní nukleotidový analog, který využívá novou fosforamidátovou technologii k překonání klíčových mechanismů rezistence vůči rakovině spojených s gemcitabinem.

   Acelarin je syntetizován jako předem aktivovaná molekula nesoucí jednu chráněnou fosfátovou skupinu, nazývanou fosforamidátový motiv, což této nové látce poskytuje několik potenciálních výhod oproti gemcitabinu:

   • Acelarin (NUC-1031) překonává závislost na nukleosidových transportérech, které přecházejí přes buněčnou membránu pro účinné vychytávání rakovinnými buňkami.
   • Acelarin (NUC-1031) poskytuje buňce již částečně aktivovanou (monofosfátovou) formu nukleosidu, čímž se vyhne potřebě počáteční aktivace kinázy omezující rychlost.
   • Acelarin (NUC-1031) je chráněn před enzymatickým rozkladem (zejména deaminázami a fosforylázami), což má za následek větší stabilitu a snížení tvorby toxických metabolitů.

   Klinický význam těchto mechanismů rezistence byl dobře zdokumentován.

   Více aktivních nukleosidových transportérů umístěných v buněčné membráně provádí transport nukleosidových analogů, jako je gemcitabin, do buněk. Lidský ekvilibrační nukleosidový transportér hENT1 zprostředkovává většinu vychytávání gemcitabinu. Proto se očekává, že buňky s deficitem hENT1 jsou vysoce odolné vůči gemcitabinu (Achiwa et al., Cancer Sci. 2004).

   Nedostatek nukleosidového transportu je důležitým prediktivním faktorem pro odpověď na gemcitabin u pacientů s rakovinou. Spratlin a kol. prokázali, že přítomnost nukleosidových transportérů koreluje se zlepšenou odpovědí na gemcitabin a OS u pacientů s rakovinou slinivky břišní (Spratlin a kol. Clin Cancer Res. 2004). Pacienti exprimující hENT1 měli medián přežití 13 měsíců ve srovnání s pouhými 4 měsíci u pacientů s malou nebo žádnou aktivitou hENT1.

   Bylo prokázáno, že acelarin překonává potřebu aktivního transportu hENT1 pro vstup do rakovinných buněk. Větší lipofilita umožňuje Acelarinu procházet buněčnou membránou nezávisle na nukleosidových transportérech.

   Aby se nukleosidové analogy staly aktivními, vyžadují sekvenční kroky fosforylace v rakovinných buňkách. Deficit dCK je často popisovaná forma in-vitro a in-vivo inherentní i získané rezistence na gemcitabin. Acelarin je syntetizován jako monofosfátové činidlo a jako takový obešel krok omezující rychlost aktivace závislé na kináze.

   Acelarin nese fosforamidátovou skupinu na 5' uhlíku ribózy, která chrání sloučeninu před deaminací (Slusarczyk a kol. J Med Chem 2014), což může poskytnout značné výhody při přežití a příznivější bezpečnostní profil (Ghazali a kol. JCO 322:5s, 2014 ).

   Plánuje se provedení této studie v přibližně 40 centrech ve Spojeném království s dalšími centry v Evropě a USA s centrem definovaným jako primární instituce klinického zkoušejícího. Nábor bude konkurenční a 328 pacientů bude randomizováno způsobem 1:1.

   Randomizace bude stratifikována podle stavu výkonnosti ECOG (PS) (0/1 vs. 2).

   Základní radiografické hodnocení onemocnění bude provedeno do 28 dnů před prvním ošetřením a první léčba bude podána do 8 dnů od randomizace nebo nejčasnějšího screeningového postupu, např. krevní vzorky, CT vyšetření, podle toho, co nastane dříve, následovně:

   Rameno A (experimentální rameno): Acelarin (NUC-1031)

   Acelarin: 825 mg/m2 podávaný intravenózně po dobu 15 až 30 minut ve dnech 1, 8 a 15 28denního cyklu

   Rameno B (standardní terapeutické rameno): Gemcitabin

   Gemcitabin: 1000 mg/m2 podávaný intravenózně jako 30minutová infuze ve dnech 1, 8 a 15 28denního cyklu

   Pacienti budou sledováni každý týden po dobu aktivní léčby a budou léčeni až do progrese onemocnění. Po dokončení terapie musí být návštěva na konci terapie dokončena do 7 dnů po rozhodnutí o ukončení veškeré terapie. Musí se jednat o úplné hodnocení skládající se z fyzikálního vyšetření, stavu výkonnosti, EKG, hematologického a chemického profilu a hodnocení toxicity/AE, po kterém bude následovat každých 12 týdnů. CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve se bude provádět při screeningu a poté každých 12 týdnů až do progrese onemocnění podle RECIST 1.1.

   Do progrese onemocnění nebude zahájena žádná další protinádorová léčba. Informace o AE budou shromažďovány alespoň do 30 dnů po podání poslední dávky studované terapie nebo dokud se všechny AE související se studovanou terapií nevyřeší, stabilizují nebo nebudou považovány za nevratné a v tomto okamžiku by mělo být provedeno 30denní bezpečnostní sledování.

   Klinická studie fáze I/II stanovila RP2D a schéma pro acelarin jako 825 mg/m2 podávaných intravenózně ve dnech 1, 8 a 15 28denního cyklu. Byly pozorovány dvě toxicity limitující dávku (transaminitidy 3. stupně při 725 mg/m2 a trombocytopenie 4. stupně při 750 mg/m2). Jinak byla léčba dobře tolerována bez neočekávaných nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky byly obecně mírné až středně závažné, přičemž nejčastější AE 1. a 2. stupně byly anémie, únava, transaminitidy a trombocytopenie. Pouze u tří pacientů se vyskytly nežádoucí účinky 4. stupně: trombocytopenie, hypomagnezémie a sepse.

   Budou také zavedena následující preventivní opatření:

   • Před každým podáním Acelarinu bude provedeno vyšetření celkového krevního obrazu, funkce ledvin a jater.
   • Výskyt hematologické toxicity včetně neutropenie a trombocytopenie, která vyžaduje úpravu dávky, je uveden v protokolu.
   • Vliv poruchy funkce ledvin na expozici Acelarinu u pacientů s poruchou funkce ledvin není znám. Vstup do studie je proto omezen na pacienty s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.
   • Acelarin by neměl být podáván těhotným ženám. Negativní těhotenský test by měl být potvrzen před podáním Acelarinu všem ženám ve fertilním věku.
   • Pro acelarin není známo žádné antidotum a léčba nežádoucích účinků spojených s jeho použitím by měla být zaměřena na základní nežádoucí příznaky.
   • Vzhledem k tomu, že acelarin bude rekonstituován ve specializovaných onkologických lékárnách a podáván zkušenými sestrami vyškolenými v chemoterapii formou intravenózní injekce, předávkování se považuje za vysoce nepravděpodobné. Neexistuje žádná specifická léčba předávkování Acelarinem. V případě předávkování může být léčba přerušena a případné nežádoucí účinky léčeny symptomaticky.

   Před každým podáním gemcitabinu bude provedeno vyšetření celkového krevního obrazu, funkce ledvin a jater.

   Výskyt hematologické toxicity včetně neutropenie a trombocytopenie, která vyžaduje úpravu dávky, je uveden v protokolu.